191620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
1 91 620 2 A találmány tárgya új eljárás antibakteriális hatással rendelkező cefem-vegyületek előállítására. A 31 708 és 55 562 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés olyan cef-3-em 4-karbonsav-származékokat ismertet, amelyekben a cefein-váz 7-es helyzetéhez adott esetben szubsztituált imidazol-2-ilamino-csoport kapcsolódik. Az idézett közlemények szerint az imidazol-gyűrűt előnyösen úgy kapcsolják a cefem-vegyúlethez, hogy a megfelelő 7-amino-cef-3- em-4-karbonsavat adott esetben szubsztituált 2-fluorimidazollal reagáltatják. A 2-fluor-imidazolok előállítása azonban nehézkes és hosszadalmas. A 72 608 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés szerint a 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavakat 2,2-dialkoxi-ciánamidokkal reagáltatják. A találmány szerint a 7-(imidazol - 2 - il) - amino - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - származékokat egyszerű eljárással, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból állítjuk elő. A találmány szerint eljárva a kívánt végtermékeket az ismert módszerekkel elérhetőnél nagyobb hozammal kapjuk, és a végtermékeket igen tiszta állapotban állíthatjuk elő. A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok - a képletben X kénatomot vagy > SO csoportot jelent; R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport, acetoxi-metil-csoport, metoxi-metil-csoport, hidroxi-metil-csoport, azido-metil-csoport, amino-metil-csoport, benzoil-oxi-metil-csoport, acetil-amino-metil-csoport, karbamoil-oxi-metilcsoport, 2-/l-metil-tetrazol-5-il-tio/-transz-vinilcsoport, l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil-csoport, l-karboxi-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metílcsoport, 1 -/2-dimetil-amino/-etil-1 H-tetrazol-5- il-tio-metil-csoport, 1 -szulfo-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil-csoport, 1-izopropil-l H-tetrnzol-5-il-tio-metil-csoport, l/2,2,2-trifluor-etil/-IH- tetrazol-5-il-tio-metil-csoport, l-/2-metil-tioetil/-lH-tetrazoI-5-il-tio-metil-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil-csoport, 5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil-csoport, 1,2,3-tiadiazol-5-iltio-metil-csoport, II1-1,2,3-triazol-4-tio-metilcsoport, 5-/trifluor-metil/-lH-l,2,4-triazol-3-iltio-metil-csoport, 2-tiazolin-2-il-tio-metil-csoport, 2-karboxi-fenil-tio-metil-csoport, (6-/karboxi - metil/ - 7 - hidroxi - pirrolo[l,2 - bjpiridazin - 2 - il)-tio-metil-csoport, 2-/metil-tio)-l,3,4- tiadiazol-5-il-tio-metil-csoport, 2-merkapto-l,3,-4- tiadiazol-5-il-tio-metil-csoport, 2-/acetil-amino/-l ,3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil-csoport, 5-metil-l ,2,4-tiazol-2-il-tio-metil-csoport, 2-/szulfometil/1,3,4-oxadiazol-5-il-metil-csoport, 4-metil-5- /3-karboxi-propil/-tiazol-2-il-tio-metil-csoport, 2H - 2 - metil - 1,2,3 - traizol - 4 - il - tio - metilcsoport, 1H-1,2,4-triazol-2-il-tio-metil-csoport, 4,5 - dihidro - 6 - hidroxi - 4 - metil - 5 - oxo -1,2,4-triazin-3-il-tio-metil-csoport, 2-5-dihidro-6- hidroxi-2-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il-tio-metil-csoport, l-oxido-pirid-2-il-tio-metil-csoport, imidazo[4,5-b]pirid-2-il-tio-metil-csoport vagy imidazo[4,5-d]pirimidin-2-il-tio-metil-csoport; R2 hidrogénatomot jelent és R3 hidrogénatomot jelent -és gyógyászatilag alakalmazható, savakkal vagy bázisokkal képzett addíciós sóinak előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (JI) általános képletű vegyületeket — a képletben X és R jelentése a fenti, R* és R5 jelentése megyezik R2 és R3 fent közölt jelentésével, R6 nitrogénatomhoz kapcsolódó védőcsoportot jelent és R7 hidrogénatomot vagy a cefem-vegyületek 4-helyzetű karboxilcsoportjára felvihető bármilyen ismert védőcsoportot jelent — vagy ezek védett karbonilcsoportot tartalmazó származékait vagy savaddíciós sóit gyíírűzárásnak vetjük alá, majd adott esetben az R7 helyén védőcsoportot hordozó termék R7 védőcsoportját ismert módon hidrogénatomra cseréljük, és kívánt esetben a szabad bázisokat, illetve savakat sóikká alakítjuk, vagy kívánt esetben a sókból felszabadítjuk a megfelelő bázisokat vagy savakat. A leírásban feltüntetett képletekben a cefem-váz abszolút konfigurációja a (III) általános képleten bemutatottnak felel meg. Az áttekinthetőség érdekében az imidazolgyűrűben az egyes kettőskötéseket rögzített helyzetben tüntettük fel, megjegyezzük azonban, hogy c/.ck a vegyülclck esetenként tautomerek formájában is létezhetnek. Oltalmi igényünk az ilyen tautomerek előállítására is kiterjed. A cefemváz ezzel szemben a kettőskötést a 3-as helyzetben rögzítve tartalmazza. Az (I) általános képletű szabad bázisok rendszerint ikerionos szerkezetű vegyületek formájában képződnek. A találmányunk szerinti eljárás általánosan felhasználható az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására. A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sói például sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavval, kénsavvak, citromsavval vagy maleinsavva! képezett sók lehetnek. A bázisokkal képezett sók közül példaként az alkálifém-sókat (így a nátrium- és kálium-sókat), az alkáliföldfémsókat (így a kalcium- és magnézium-sókat), továbbá a primer, szekunder vagy tercier szerves aminokkal (például trietil-aminnaí, prokainnal, dibenzil-aminnal, N,N'-dibenzil-etilén-diaminna! és a cefem-vegyületek sóvá alakításához felhasznált egyéb aminokkal) alkotott sókat említjük meg. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X kénatomot, R2 és R3 hidrogénatomot, R1 pedig lH-l,2,3-triazol-4- il-tio-metil- vagy acetoxi-metil-csoportot jelent. A (II) általános képletű vegyületekben R6 például -SiR30R31R32 vagy -CH2OSiR30R31R32 általános képletű csoportot jelenthet; az autóbbi képletekben R30, R31 és R32 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport (így metil- vagy terc-butil-csoport), fenilcsoport, fenil-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport (így benzilcsoport) lehet. R6 továbbá trifenil-metil-csoportot vagy —CII2 OR33, —COOR34 vagy —CHjOCOOR35 általános képletű csoportot jelenthet — az utóbbi képletekben R33 1—6 szénatomos alkil- (például metil-) vagy 3-10 szénatomos alkoxialkil- (így 2-metoxi-etil-) csoportot jelent, R3^ 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy —SiR30R3,R32 álta5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
