191618. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridin előállítására
1 191 618 2 A találmány tárgya új eljárás a 2,6-bisz(hidroximetil)-piridin előállítására 2,6-bisz(klór-meti!)-piridint tartalmazó elegyekből kiindulva. A célvegyület az arterioszklerózis kezelésére alkalmazott 2,6-bisz(mctilkarbamoil-oximctil)-piridin (Prodeetin) előállításának fontos köztiterméke. A 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridin (a továbbiakban: BHMP) 2,6-bisz(klór-metil)-piridinből (a továbbiakban: BCP) kiinduló előállítására több eljárás ismert. Ilyenek például a 167 834 számú és a 170 496 számú magyar szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások, és a 31034/80 számon közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésben (bejelentési szám: 103 983/78.) szereplő megoldás. Az idézett magyar szabadalmakban leírt eljárásokkal különböző tisztaságú BCP-ből kiindulva ipari méretekben is gazdaságosan tudnak BHMP-t előállítani. Az eljárások hátránya azonban, hogy a BCP-ből egy közbenső vegyületen, a 2,6-bisz(acetoxi-metil)-piridinen keresztül jutnak a BHMP-hez. Bár e vegyületet nem izolálják, előállításához drága segédanyagokra van szükség, amelyek regenerálása és a keletkezett anyalúgok hasznosítása gazdaságossági, de főként környezetvédelmi szempontból igen fontos és nehezen megoldható feladat. Ebből a szempontból előnyösnek látszik a 31034/80 számon közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás. Eszerint a tiszta BCP-t vízben, alkálifém-karbonátok vagy -hidrokarbonátok jelenlétében, közel elméleti kitermeléssel hidrolizálják BHMP-vé. Ugyancsak egylépéses, vizes-savas hidrolízist ismertettek a 14 020/65 és a 77 334/75 számon közrebocsátott japán szabadalmi bejelentések, de felhasználható a célvegyület előállítására az aromás és heterociklusos klór-metil vegyületeknél általánosan használt lúgos hidrolízis is [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, IV., 5/4. kötet (1960) 134. oldal]. Ezek a módszerek azonban a hosszú reakcióidő, mellékreakciók vagy a korrozív közeg — például vizes sósav — miatt ipari megvalósításra alkalmatlanok voltak. Ezt igazolják a 31 034/80 számon közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés 2. összehasonlító példájának adatai. A 31 034/80 számon közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésben leírt eljárás egyszerű, a megadott hozamok kielégítőek, de ipari megvalósítása a megadott technológia szerint nehezen oldható meg. A leírt és a példákban részletesen ismertetett eljárásban tiszta BCP-ből indulnak ki. Ennek előállítása 2,6-dimetil-piridin klórozásával történik. A klórozási reakció azonban nem ad egységes terméket, hanem különböző mértékben klórozott származékok keletkezéséhez vezet (lásd például a 174 824 számú magyar szabadalmi leírást). A kapott keverékből a tiszta BCP elkülöníthető ugyan, például a 179 849 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, az elkülönítés azonban mindenképpen többletműveletet és anyagveszteséget jelent. Ez annál is inkább hátrányos, mert a klórozott piridinszármazékok igen erősen irritáló hatásúak, ezért a velük kapcsolatos műveleteket célszerű a minimumra csökkenteni vagy ha lehet, a tisztítást elkerülni. A 31 034/80 számon közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésben szereplő eljárás további komoly hátránya a BHMP elkülönítésével kapcsolatos. A BHMP-t a rcakcióclcgy szárazra párolásával és cxtrakcióval különítik cl, tekintettel a BHMP jó vízoldhatóságára. A bejelentés 1. példája szerint a BCP gázkromatográfiás mérések szerint közel kvantitatíven, optimális esetben 96—98 %-os konverzióval Ilidről izálható BHMP-vé, de a kapott reakcióelegy feldolgozásakor a keletkezett BHMP-nek csak mintegy 65 %-át tudják kinyerni. A fennmaradó 35 %, figyeld íbe véve a BHMP hőérzékenységét is, clvész. Ezt igazolják saját kísérleteink is, amelyek szerint a BHMP vizes oldata bepárlás közben bomlik, sőt bizonyos kö'ülmények között, 130—140°C feletti hőmérsékleten a bomlás robbanássá fokozódhat. Nehezíti a BUMP kinyerését az is, hogy az extrakciót a BHMP és egy szervetlen só közel 1:1 arányú clegyéből kell elvégezni. Így ennek az eljárásr ak ipari megvalósítása egyrészt a bepárlás közbeni bomlás és robbanásveszély, másrészt az extrakció során jelentkező problémák és ezek együttes hatása eredményeként elérhető legfeljebb 65 %-os hozam miatt nehezen kivitelezhető és nem gazdaságos. Tovább romlik a kitermelés ha — a reális helyzetnek megfelelően — a klórozott pir din-származékokat tartalmazó kiindulási elegy BCP tartalmára számoljuk. összefoglalva: az ismert eljárásokat áttekintve megállapíthatjuk, hogy az irodalomban eddig BHMP-t egy lépésben csak tiszta BCP-ből kiindulva, iparilag nehezei kivitelezhető módon, minlegy 35 % veszteséggel sikerült előállítani. BCP-t tartalmazó elegyekből - vagyis nem tiszta BCP-ből — eddig a BHMP-t csak kéllépéses szintézissel tudták előállítani. A kétlépéses eljárás gazdaságossága nem kielégítő, és ipari megvalósításánál komoly környezetvédelmi problémákat kell megoldani. Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy megfelelő körülmények között legalább 50 súly% BCP-t tartalmazó elegyek is hicirolizálhatók vizes nátriu n-hidrogénkarbonát oldattal BHMP-vé, és a hidrolizátumból, előnyösen sósavas semlegesítés után, a BHMP gyakorlatilag tiszta állapotban vagy adott esetben kevés nátrium-kloriddal keverve igen jó hozamma5 kinyerhető. Találmányunk értelmében úgy járunk el, hogy egy legalább 50 súly% 2,6-bisz(ldór-metil)-piridint és ade tt esetben egyéb halogénezett piridin-származékokat, különösen 2-metil-6-(diklór-metil)-piridint (DCP) és 2-(klór-inetil)-6-(diklór-metil)-piridint (TCP) tartalmam elegyet az elegy szárazanyagsúlyára számítva 4-6-szoros súlyú vízzel, legfeljebb 1,2-szeres súlyú nátrium-hidrogénkarbonáttal és 0,01-0,1-szeres súlyú, vízzel elegyedő és vízzel 80 °C-nál magasabb forráspontú azeotróp elegyet képező, inert szerves oldószerrel forralunk, az elegyet vízzel nem elegyedő, inert sze ves oldószerrel extraháljuk, és az oldatot — adott esetben nátrium-hidrogénkarbenát és/vagy nátriumkarbonát tartalmának egyenértékű mennyiségű vizes sós ív-oldattal végzett semlegesítése előtt vagy után — betoményítjük, és a szervetlen sóként csak nátrium-kloridot tar5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
