191618. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridin előállítására
3 191 618 4 talmazó elegybő! a 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridint tisztán vagy nátrium-kloriddal keverve kinyerjük, és kívánt esetben a nátrium-kloridos keverékből telített vizes nátrium-klorid oldatot képezve a tiszta 2,6- bisz(hidroxi-metil)-piridint kinyerjük és/vagy kívánt esetben az anyalúgot hígítószerként visszavezetjük a folyamat elejére. A találmány szerinti eljárásban a hidrolizálni kívánt elegy szárazanyagsúlyára számítva előnyösen 0,9—1,2-szeres súlyú nátrium-hidrogénkarbonátot használunk. A vízzel elegyedő és azeotróp elcgyet képező inert szerves oldószer előnyösen propanol vagy butanol. Vízzel nem elegyedő, inert szerves extrahálószerként előnyösen kloroformot használunk. Az oldatot — adott esetben semlegesítés előtt vagy után - előnyösen eredeti térfogatának 35-65 %-ára töményítjük be. Ha a hidrolízis után az elegyet semlegesíteni kívánjuk, a hidrolízis után az oldatban visszamaradó nátrium-hidrogénkarbonát és a keletkezett nátrium-karbonát mennyiségét analitikai módszerekkel meghatározzuk, majd a semlegesítést egyenértékű mennyiségű vizes sósav oldattal hajtjuk végre; előnyösen 1:1 hígítású vizes sósav oldatot használunk. A kapott elegy pH-értéke 7—7,5 lesz. Találmányunk szerint eljárva a BCP hidrolizátumból a BHMP-t célszerűen kétféleképpen nyerhetjük ki. Az egyik módszer szerint az adott esetben semlegesített és kloroformmal extrahált hidrolizátumot bepároljuk, előnyösen eredeti térfogatának mintegy 40 %-ára, a kivált nátrium-kloridot 60 °C feletti hőmérsékleten kiszűrjük, és a még meleg oldathoz a szűrlet térfogatára számolt 1/20-ad térfogat vizet adunk, majd a hűtésre kiváló tiszta BHMP-t kiszűrjük. A másik módszer szerint az adott esetben semlegesített és kloroformmal extrahált hidrolizátumot, célszerűen térfogatának körülbelül 50 %-ára, bepároljuk, az oldatot 20 °C alatti hőmérsékletre hűtjük, és a kiváló, nátrium-kloriddal kevert BHMP-t kiszűrjük. Az első esetben az elméletileg keletkezett BHMP legalább 80 %-át 93—99 %-os tisztaságban kapjuk. A második esetben az elméletileg számított BHMP 85—95 %-át kapjuk, 10—25 % nátrium-kloriddal keverve. Mindkét esetben az anyalúgok további bepárlásával, az előbb említett két kinyerési módszer valamelyikének felhasználásával további BHMP különíthető el, amelynek minősége megegyezik a korábban elkülönített termék minőségével. így a BHMP, a klórozott piridinszármazékokat tartalmazó elegy BCP tartalmára számítva Összesen 90-95 % kitermeléssel, tisztán különíthető el. A tiszta BHMP önmagában vagy a 2,6-bisz(hidroximetil)-piridin-bisz(N-metil-karbamát) gyártásának köztitermékeként értékesíthető, míg a nátrium-kloridot tartalmazó BHMP további tisztítás nélkül, közvetlenül is jól hasznosítható az említett, gyógyhatású vegyület szintézise során. Ha szükséges, a nátrium-kloriddal kevert BHMP nátrium-klorid tartalmára számolva 3— 6-szoros mennyiségű, forrásban lévő vízben oldva, szükség esetén derítéssel és/vagy szűréssel és hűtéssel tisztítható. A találmányunk alapját képező felismerés, figyelembe véve a korábban rendelkezésre álló szakmai ismereteket, meglepő. A szakirodalom szerint ugyanis arra lehetett számítani, hogy a halogén-alkil-piridinek közül, a benzíl-halogenidekhez hasonló viselkedésük miatt, az egy szénatomon több halogénatomot tartalmazó származékok fognak könnyebben hidrolizálni . Az irodalom szerint ugyanis a -CH2 Cl csoportnál a -CHCI2 csoport egy nagyságrenddel gyorsabban hidrolizál a megfelelő aldehiddé. Például vizes káliumkarbonát oldatban, de egyes esetekben már tiszta vízben is, szobahőmérsékleten vagy forralással végbemegy az aldehiddé alakulás j lloubcn-Wcyl: Methoden der organischen Chemie, 5/4., (1960), 691; és 7/1., (1954), 211-214.]. Ha tehát a DCP, BCP és TCP elegyének hidrolízisét a korábban részletezett módon végezzük, az lenne várható, hogy először a DCP és a TCP —CHCI2 csoportjai hídrolizálnak aldehiddé, majd csak ezután, vagy legfeljebb kismértékben ezzel párhuzamosan történne meg a —CH2C1 csoport hidrolízise alkohollá. Ha ez lenne a helyzet, az időben hoszszabb második, de lényegében a főterméket adó reakció közben a gyorsabban keletkezett aldehid-származékoknak a lúgos körülmények között számos mellékreakcióra nyílna lehetőségük. így savakká oxidálódhatnának, telítetlen vegyülctekké dehidratálódhatnának, Canizzaro reakcióval savak képződhetnének. Az irodalom alapján tehát arra lehetne számítani, hogy a BHMP mellett adott esetben azzal összemérhető mennyiségű 2-metil-6-fonnil-piridint és 2-hidroximetil-6-fomúl-piridint és ezek bomlástermékeit tartalmazó reakcióelegy keletkezik. Szakember számára nyilvánvaló, hogy egy ilyen elegy szétválasztása, illetve ebből, 10—50% szennyezés mellől, a főtermék BHMP kinyerése ipari méretekben, gazdaságosan nem oldható meg. Ugyanakkor ilyen, kontrollálhatatlan összetételű elegy tisztítás nélkül nem használható fel gyógyszerként forgalomba kerülő végtermék előállításához. A korábban idézett, 31 034/80 számon közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés is azt sugallja, hogy csak tiszta BCP-bőí lehet BHMP-t hidrolízissel előállítani, hiszen sem a leirórész, sem a példák nem tartalmaznak utalást arra, hogy termékelegy is felhasználható lenne kiindulási anyagként. Ezzel szemben azt találtuk, hogy a klórozott piridinszármazékok elegyét a találmány szerinti módon hidrolizálva a BCP gyakorlatilag teljesen BHMP-vé hidrolizál, míg a keletkező szennyezések és az el nem hidrolízált klórozott piridin-származékok extrakcióval tökéletesen eltávolíthatók. További lényeges felismerésünk, hogy a BHMP-t szervetlen sóként csak nátrium-kloridot tartalmazó ridatból, az oldat összetételétől függően, teljesen iszta vagy kevés (5-25 súly%) nátrium-kloriddal cevert formában lehet izolálni. Ezzel szemben a 31 034/80 számon közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés szerint a BHMP-t nátrium-hidrogénkarbonát vagy nátrium-karbonát mellől nyerik ki, és a leírás nem tartalmaz olyan adatot, amelyből szakember £ BHMP és a nátrium-klorid elegyének tapasztalt, előnyös viselkedésére következte thetett volna. Az ipari megvalósíthatóság szempontjából ugyan5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
