191599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz (piperazinil- ill. homopiperazinil)-alkánok előállítására
17 191 599 18 1,3 -bisz [4-(4- A ce t oxi-be nzil)-1 -pip erazinil] -p ropán 2,0 g 1,3-bisz[4-(4-liidroxi-benzi!)-l-piperazinil]propán (lásd 26. példát), 1,0 g piridin és 50 g ecetsavanhidrid elegyét egy éjen át, szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a kapott borostyánkő színű oldatot 100 ml foszfátpufferrel (pH = 8) elkeverjük, és 100—100 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal szántjuk, és bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot heptánból átkristályosítva fehér kristályok formájában 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 78 %). Olvadáspontja: 102—105 °C. 30. példa 31. példa 1,3-bisz[4-(4-Butoxi-benzil)-l-piperaziuil]-propántctralüdrokiorid 1,0 g l,3-bisz[4-(4-hidroxi-benzil)-l-piperazini1]propán (lásd 26. példát), 10 m 2 N nátrium-hirdroxid oldat, 0,2 g tclrabutil-ammónium-hidroxíd (40 %-os vizes oldat) és 5,0 g 1-bróm-bután elegyét 3 óra hoszszat vízfürdőn melegítjük. Ezután az elegyet 75-75 ml éterrel háromszor extraháljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. A kapott színtelen olaj állás közben megszilárdul. A terméket 100 ml éterben feloldjuk, és a csapadékleválás befejeződéséig sósavgázzal telített étert adunk hozzá. Szűrés után 1,4 g (kitermelés: 91 %) cím szerinti vegyületet kapunk, ami vizes etanolból való átkristályosítás után 207- 218 °C olvadáspontú fehér kristálykása. 32. példa l,3-bisz[4-(4-Klór-benzil-2,3,5,6-tetrametil)-lpiperazinilj-propán-tetrahidroklorid 3 g l-(4-k!ór-benzil)-2,3,5,6-tetrameti!-piperazin, 1 g l-bróm-3-klór-propán és 1 g trictil-amin elgyét 20 ml elanolban 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk, a visszamaradt olajat vízben oldjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, és magnézium-szulfáttal szárítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér kristályos formában az éteres oldatból éteres sósavoldat feleslegével végzett kicsapással, és etanolból való átkristályosítással kapjuk meg. 33. példa 1- [4-(4-Klór-benzil)-l-piperazinil]-3-[4-(2-karboxi-2- fenil-etil)-l-piperazinil]-propán-tetrahidroklorid 340 g 1- [4-(4- klór-benzil) - l-piperazinil]-3-[4-(2- etoxi-karbonil-2-fenil-etil)-1-pipe razinil]-propán-te trahidroklorid 10 ml etanollai készült szuszpeuziójához 1 ml ázes 5 M-os nátrium-hidroxid oldatot adunk, és egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 3 ml 1 N sósavval elkeverjük, és ezt 10—10 ml éterre! kétszer extraháljuk. Az extraktumot elöntjük, és a vizes fázis pH- ját 1 N sósavval 5,5-rc állítjuk. Ezután 10 ml telített konyhasóoldatot adunk az clcgyhez, majd 10—10 ml butanollal kétszer extraháljuk. A butanolos extraktumot szüljük, és éteres sósavoldat feleslegét adjuk hozzá. A kivált fehér csapadékot vizes etanolból átkristályosítjuk. Fehér kristályok formájában 140 mg cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 40 %). Olvadáspontja: 230—245 °C (bomlik). 34. példa 1,3-biszl4-(3-(4-K!ór-fenil>-propil)-l-homopiperazinil]propán-letrahidroklorid 3,8 g l-J3-(4-kl0r-fenil)-propil]-homopiperazin, 1,2 g l-bróm-3-klcr-propán, 1,8 g trietil-amin elegyét 30 ni etanolban 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betároljuk, a bepárlási maradékot vízzel elkeverjük és éterrel extraháljuk. Az étert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer: diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid = = 35 : 5 : 1). A kapott olajat éterben feloldjuk, és a cím szerinti vegyületet éteres sósavoldat feleslegével kicsapjuk. Etanolból való átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyület kristályos formáját. 35. példa 1,3-bisz[4-(4 Klór-benzil)-1 -homopiperazinil |-1,3-dio.xo-propán-dihidroklorid 2,2 g l-(4-klór-benzil)-homopiperazin és 1 g trietil-amin 10 ml dikJór-metánnal készült oldatába szobahőmérsékleten egyszerre beadunk 0,7 g malonsav-dikloridot, és a reakcióelegyet egy óra hosszat visszafolyató hűlő alatt forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, a bepárlási maradékot vízzel elkeverjük, a nyersterméket diklórmetánnal extraháljuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer; diklór-metán/metanol/hídroxil-amin = 200 : 5 : 1). A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószert lehajtjuk, a bepárlási maradékot éterben feloldjuk, és éteres sósavoldat feleslegét adjuk hozzá. A cím szerinti vegyületet kristályos formában nyerjük. Az (I) általános képletű vegyületeknek és nemtoxikus, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóiknak értékes gyógyszerhatástani tulajdonságaik vannak. Számos sejtrendszerben a mediator szabaddá vá'ásá nak erős gátlása miatt a melegvérűeken, így a patkányokon gyulladásgátló és antiallergiás tulajdonságúak, és ezért alkalmasak az allergiás megbetegedések. így az allergiás asztma, az orrhurut (rhinitis), s kötőhártyagyulladás (conjunctivitis), a ö.énasiátba, a csalánkiütés (urticaria), az élelmiszer allergiák és ha-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
