191599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz (piperazinil- ill. homopiperazinil)-alkánok előállítására
19 191 599 20 sonlók legyőzésére. A fehérvérsejtekből és a bazofilekből való mediátor-felszabadulás sok allergiás és gyulladásos betegségnél előfordul. Azoknak a vegyületeknck az aktivitása, amelyek az ilyen mediátorok nem citotoxikus exocitózisát gátolják, in vitro modelleken vizsgálható, amint ezt az izolált sejtrendszerekből antigén-antitest reakcióval kiváltott mediátorfelszabadulás gátlása mutatja. A következő táblázatban azok az adatok vannak összeállítva, amelyek néhány találmány szerinti vegyidet biológiai hatását mutatják, a különböző vizsgálatok alapján. A táblázatban a következő sejtrendszereket soroljuk fel: RPMC: peritoniális fehérvérsejt preparálás patkányból GPI3L: bazofílckkel dúsított leukociták tengeri malacból HBL: bazofilekkel dúsított humán leukociták Klinikai standard vegyületként szolgálnak a teofillin és a dinátrium-kromoglikát (DSCG). Vegyidet száma (példák szerinti számozás) A mediátor-felszabadulás gátlása ICso 0«M) RPMC GPBL HBL 1. 3 40 2 2. 80 20 3 15. 10 50 3 16. nem vizsgált 10 0,7 24. 0,5 9 0,7 Teofillin >1000 200 400 DSCG>1000 Az ICso jelenti azt a vegyidet koncentrációt, ami alihoz szükséges, hogy a megfelelő sejtekből a farmakológiái mediátorok szabaddá válását 50 %-kal gátolja. Gyógyászati felhasználásra a melegvérű állatoknak a találmány szerinti vegyületeket topikusan, perorálisan, parenterálisan, rektálisan vagy inhalációval lehet adagolni. A vegyületek, mint a szokásos alkalmazási formák aktív komponensei szerepelnek, például azokban a készítményekben, amelyek lényegében közömbös gyógyszerészeti hordozóanyagból és a hatásos dőzisú hatóanyagból állnak. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeket orálisan alkalmaznak, szirupok, tabletták, kapszulák, pilulák és hasonló formájában szerepelhetnek. Előnyösek az egységes dózisú készítmények, vagy azok a formák, amelyek révén a páciens egyszeri dózist vehet be. A tabletták, porok vagy pasztillák minden a szilárd gyógyászati készítmények formulázására alkalmas segédanyaggal keverhetők. Ilyen segédanyagok például a különböző keményítő fajták, a laktóz, glükóz, szací,arőz, cellulóz, kalcium-foszfát és mész. A készítmények olyan kapszulák formájában is lehetnek (például zselatinkapszulák), amelyek a hatóanyagot tartalmazzák, továbbá szirup, oldat vagy szuszpenzió formájában is. Megfelelő folyékony gyógyászati hordozóanyag lehet az ctanol, glicerin, konyhasó oldat, víz, propilén-glikol vagy szorbit oldat, amely aromatizáló vagy színezőanyagokat is tartalmazhat. A találmány szerinti vegyületeket rektális alkalmazásra kúpok formájában is felhasználhatjuk, vagy vizes vagy' nem vizes injekcióoldatok formájában is. A szuszpenziók vagy emulziók gyógyászatilag közömbös folyadékot tartalmaznak, így például steril, pirogén anyagoktól mentes vizet, vagy parenterális alkalmazásnál a megfelelő olajat vagy folyadékok elegyét, rmelyek bakteriosztatikus szereket, antioxidánsokat, konzerválószereket, puffervegyületeket vagy -oldatokat tartalmaznak, amik az alkalmazandó oldatot izotonikussá teszik; továbbá síírítőt, szuszpendáló segédanyagokat is hozzáadhatunk. Az alkalmazás egyszeri dózisú készítmények, így ampullák vagy rendelkezésre álló injekciós készülékek formájában, vagy többszöri dózisú készítmények, például üveg formájában történhet, amiből a megfelelő mennyiség kivehető, vagy történhet szilárd formában vagy koncentrátum formájában, amit az injekciós oldat előállításához felhasználhatunk. A találmány szerinti vegyületeket inhalációs célokra alkalmas aeroszolok vagy oldatok — amelyek porlasztóban szétpermetezhetőek — alakjában, vagy be- Icgzésre mikrokristályos porok alakjában vagy magukban vagy más közömbös hordozóanyaggal, például laktózzal való kombinációban alkalmazhatjuk. Erre a célra megfelelő, ha az aktív vegyületek részecskéinek átmérője kisebb mint 20 p, előnyösen kisebb, mint 10 p. Adott esetben hozzáadhatunk kis mennyiségű más allergia-, asztmaellenes és légutakat tágító szereket, például szimpatikus működést fokozó szereket, így lsoprenalin-t, Isoetarin-t, Metaproterenol-t, Salbutamol-t, Phenylephrin-t, Fenoterol-t és efedrint, továbbá xantinszármazékokat, így teofillint és aminofillint, vagy kortikoszteroidokat, így Prednisolon-t és adrenerg szereket, így ACTH-t. A találmány szerinti vegyületek topikus alkalmazása a bőrön, orron vagy a szemen történhet kenőcs, krém, lemosószer, gél, aeroszol vagy oldat formájában. Az orra és szemre használt topikus oldatok ezenkívül tartalmazhatnak még megfelelő pufferanyagokat, bakteriosztatikumokat, antioxidánsokat és viszkozitást csökkentő anyagokat, a vizes vehiculum-ban. A viszkozitást emelő szerek például a polivinilalkohol, cellulózszármazékok, polivinil-pirrolidon, poliszorbitán-észter vagy a glicerin. Megfelelő bakié riosztatikumok a benzalkóniumklorid, Thimerosal, klór-butanol vagy fenil-etilalkohol. Topikus szemkészítményeket megfelelő közömbös alapanyagú kenőcsök formájában is készíthetünk, amik ásványolajból, petrolátumból, polietilén-glikolénből, lanolinszármazékokból és a bakteriosztatikumból állnak. A fenti formulákban a megfelelő dózis 0,005—500 mg aktív hatóanyag. A találmány szerinti vegyületek hatásos dózisa függ az alkalmazott vegyiilettől, a páciens állapotától, az alkalmazás gyakoriságától és módjától, általában azonban 0,0001 10 mg/kg testsúly között van. A gyógyszerkészítményekhez a szo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
