191596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására
5 191 596 6 tablettákká és kapszulákká készíthető ki, szokványos farmakológiai eljárásokat és módszereket alkalmazva. Egyik előnyös eljárás szerint a klórtalidon PVP-s szilárd diszperzióját úgy nyeljük ki a metanolból, hogy a metanolos oldatot, amely klórtalidont és PVP-t tartalmaz, tejcukorra (vagy hasonló megfelelő kötőanyagra) permetezzük, ismert, fluidizált réteges granuláló módszert alkalmazva; végtermékül könnyen folyó port kapunk, amelyben a tejcukor részecskéket a szilárd diszperzió bevonja. A kapott szilárd diszperziót a szokásos szilárd gyógyszerkészítményekké (például tablettákká vagy kapszulákká) dolgozatjuk fel, a gyógyszerkikészítésben szokásos eljárásokat alkalmazva. Ha a klórtalidon és PVP-tartalmú oldatok metanoltartalmának kiűzésére fluidizált réteges granulátorokat alkalmazunk, a kezelés folyamán alkalmazott termékhőmérséklet a végtermék étertartalmának és metanoltartalmának mennyiségét is befolyásolhatja. A legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha a porlasztási sebességet és a beáramló levegő hőmérsékletét úgy állítjuk be, hogy a termék hőmérséklete 45 és 55 °C között maradjon. Kívánt esetben a maradék metanolt eltávolítjuk úgy, hogy a bevonatos tejcukorra a fluidizált réteges granulátorba vizet permetezünk. A legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha a permetezési sebességet és a belépő levegő hőmérsékletet úgy szabályozzuk, hogy a termék hőmérséklet 28 és 32 °C között legyen. A szakember számára nyilvánvalók azok a gyógyszerkészítmények, amelyekben a fent leírtak szerinti klórtalidon szilárd diszperzióit használják fel. A készítmények előnyösen tabletták vagy kapszulák lehetnek, és más megfelelő közömbös hordozóanyagokat vagy kötőanyagokat, például csúsztatószereket, szétesést elősegítő szerekezt, töltő-, bevonó- stb. anyagokat tartalmazhatnak. A tejcukor szemcsén bevonatként levő szilárd klórtalidon/PVP diszperziót tartalmazó tabletták előnyös kötőanyagai; mikrokristályos cellulóz, nátrium-keményítő-glikolát, kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát. A klórtalidon mennyisége tablettánként előnyösen 5-25 mg lehet. A kereskedelemben jelenleg forgalomban levő klórtalidon tartalmú tabletta 25 mg klórtalidont tartalmaz. A szokásos napi klórtalidon adag 0,2-1,4 mg/kg. Találmányunk szerinti készítmény alkalmazható emberek és melegvérű állatok kezelésére vizelethajtás céljából. Ennek lényege, hogy a betegnek a találmány szerinti szilárd klórtalidon diszperziót a vizelethaj táshoz elégséges mennyiségben adjuk be. Egy előnyös módszer szerint a sziláid diszperzióban diszpergáló anyagként PVP-t alkalmazunk, és a diszperzióval permetezéssel tejcukor szemcséket vonunk be. Előnyösen a szilárd diszperziót vagy a szilárd diszperziós bevonatú tejcukrot tablettákká dolgozzuk fel más gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal együtt. A következő példák mutatják be a találmány szerinti eljárást, annak korlátozása nélkül. 1. példa A) 666,0 g po'ivinilpirroiidon (PVP) 25 liter metanollal készült oldatát állítjuk elő üvegedényben, és ehhez 2,000 g klórtalidont adunk. A keveréket 55— 58 °C-ra hevítjük a klórtalidon feloldására. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a kapott oldatot fluidizált réteges grnnulátorban (Glatt WSG 5) 5334,0 g tejcukorra porlasztjuk. A porlasztásos bevonási eljárás hőmérsékleti körülményei és a porlasztási sebesség a következők; a behívatott levegő hőmérséklete: 100 °C oldat porlasztási sebesség: 137 ml/perc átlagos termék hőmérséklet a kezelés alatt : 70 °C végső tennék hőmérséklet: 80 °C. B) 25 liter metanolhoz 2000,0 g klórtalidont adva a keverék 55—58 °C-ra való hevítésével oldatot készítünk, és ehhez 666,0 g PVP-t adunk. Az így kapott oldatot fluidizált réteges granulátorban az A) eljárással analóg körülmények között tejcukorra porlasztjuk. C) Az A) és B) eljárások szerint kapott szilárd diszperziós terméket klórtalidon és klórtalidon-metiléter tartalmára vizsgáljuk. Az A) eljárás szerint kapott termékben a klórtalidon mintegy 0,8 %-a alakul át metil-észterévé, míg a B) eljárás szerint előállított termékben körülbelül 37 %-a. Az A) és B) eljárás szerint előállított száraz terméket 25 mg klórtalidonnal egyenértékű mennyiségben kemény zselatin kapszulákba töltjük. Vadásztacskóknak beadva, az. A) eljárás szerint kapott termékkel jelentősen magasabb vérszintet, gyorsabban elérhető csúcsértéket és a görbe (AUCs) alatt nagyobb területet kapunk a kereskedelemben kapható Hygroton® tablettákhoz képest (25 mg). Ugyancsak kutyáknak beadva, a B) eljárás szerinti termékkel kapott vérszint és a csúcsérték elérési ideje jelentősen kisebb volt az A) eljárás szerinti termékhez képest. 2. példa 22,5 kg polivinilpirrolidon (PVP) 363 Hier metanollal készült oldatát állítjuk elő rozsdamentes acél edényben. Az oldathoz 45 kg klórtalidont adunk, és a keveréket 55 °C-ra hevítjük a klórtalidon feloldása céljából. Az oldatot egy óra hosszat 55 °C-on tartjuk, lehűtjük, és 18 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután fluidizált réteges granulátorban (Glatt WSG-120) 112,5 kg tejcukorra (USP Fast Flo) porlasztjuk. A porlasztásos bevonási eljárás hőmérsékleti körülményei és a porlasztási sebesség a következők : a behívatott levegő hőmérséklete: 60 °C az oldat porlasztási sebessége: 1,0 liíer/pen 5 10 15 20 25 30 30 40 45 50 55 60 65 4
