191596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására
3 191 596 4 Előnyös polimer hordozó a polivinilpirroüdon (PVP), amelynek általános alkalmazását, farmakológiailag aktív anyagok szilárd diszperzióinak előállítására a fenti Chiou cikk ismerteti. Amint azt az előzőkben tárgyaltuk, az irodalmi hely szerint aklórtalidon és metanol éter mellékterméket eredményező reakcióját erős savak, például a sósav vagy a kénsav katalizálják. Üjabban bizonyítékok vannak rá, hogy aklórtalidon és metanol közötti reakciót nyomokban jelenlevő nehézfém ionok, például vas vagy nikkel ionok is katalizálják, amelyek nyomszennyezésként jelen lehetnek a kereskedelmi minőségű klórtalidonban, vagy származhatnak vasból vagy vasötvözetekből, például rozsdamentes acélból készült reakcióedények használatából is. Noha megállapítottuk, hogy a kereskedelmi minőségű klórtalidon mintákban esetleg jelenlevő ecetsav önmagában nem katalizálja az éter melléktermék keletkezéséhez vezető reakcióit, nyilvánvalónak látszik, hogy az ecetsav megnövelheti a nehézfém ionok katalitikus aktivitását éter keletkezésének elősegítésére. Feltételezhető, hogy a PVP elsősorban azáltal gátolja az éter képződését, hogy a nehézfém ionok nyomnyi mennyiségeivel komplexeket képez, és ezáltal alkalmatlanná teszi azokat a katalízisre. Kisebb mértékben gátolhatja az éter képződését a klórtalidonból és PVP-ből képződő kémiai komplex védő hatása is, vagy a közeg hatása nagy PVP-koncentráció esetén . Az eljárásban alkalmazott polimer hordozóanyagnak elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy gyakorlatilag meggátolja az éter melléktermék keletkezését klórtalidon és 1-4 szénatomos alkanol összekeverésekor, valamint alkalmasnak kell lennie a klórtalidon vízoldható, szilárd diszperziójának létrehozására az alkanol eltávolítása után. Metanolt alkalmazva, a találmány szerinti eljárásban felhasznált PVP mennyiségének legalább 20 s%n ak kell lennie (1 rész PVP 4 rész klórtalidonra), a klórtalidon + PVP összmennyiségére számítva. 20-99 s% (1 rész klórtalidon 100 rész PVP-re) PVP alkalmazható a PVP + klórtalidon összmennyiségére vonatkoztatva. Előnyös a 20- 66 s% PVP arány (1 lész PVP 0,5 rész klórtalidonra). Üvcgbélésíí berendezéseket használva, a PVP optinális mennyisége körülbelül 25 s% (egy rész PVP három rész klórtalidonra). Rozsdamentes acél berendezést használva, az optimális eredmény eléréséhez több PVP-t kell használni, legelőnyösebb a körülbelül 33 s% mennyiség (1 rész PVP két rész klórtalidonra). A találmány szerinti eljárásban felhasznált 1-4 szén atomos alkanolnak mind a polimer hordozóanyagot, mind a klórtalidont oldania kell. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a legjobb eredmények a klórtalidon lehetséges legnagyobb koncentrációja tartományában érhetők el. Így az eljárást optimálisan az oldékonyság felső határán levő klórtalidon koncentrációkkal kell végezni. 26 °C-on, különböző alkanolokban a klórtalidon látszólagos egyensúlyi oldékonysága a következő: metanol: 76,1 mg/ml; etanol: 15,5 mg/ml, izopropanol: 3,2 mg/ml. A polimer hordozóanyag és a megfelelő 1—4 szénatomos alkanol oldatában a klórtalidont teljesen esetleg csak a keverék hevítésével tudjuk feloldani. Például, ha met; nőit használunk, a klórtalidont a polimer hordozó;'íyag és az 1—4 szénatomos alkanol 'elsősorban P /P/metanol) oldatához adva, a keveréket 55- 58 °C-ra hevítjük a teljes oldódás elérésére. A szakember figyelmébe ajánljuk, hogy a PVP önmagában is fokozhatja a klórtalidon oldékonyságát az 1-4 szénatomos alkanolban. A klórtalidon és a polimer hordozóanyag hozzáadásának sorrendje kritikus az éterképződés gátlása szempontjából. Döntően fontos, hogy a polimer hordozóanyagot azelőtt oldjuk fel az 1—4 szénatomos alkanolban oldat képzése céljából, mielőtt a klórtalidon érintkezésbe kerül az alkanollal. Ha a klórtalidon és a polimer hordozóanyag fizikai keverékét adjuk az 1-4 szénatomos alkanolhoz (lásd Chiou fenti cikkét), az éterképződés nem kielégítően gátolt. Hasonlóképpen, ha először a klórtalidont oldjuk az 1—4 szénatomos alkanolban, és ehhez az oldathoz adjuk a polimer hordozóanyagot, az éterképződés nem kielégítően gátolt. Ha a klórtalidont a polimer hordozóanyag 1-4 szénatomos alkanollal készült oldatához adjuk, az éterképződés lényegében gátolt, és az 1-4 szénatomos alkanol elpárologtatása után a szilárd diszperzió nem tartalmaz lényeges mennyiségű éter mellékterméket. Amikor a klórtalidont hozzáadjuk a polimer hordozóanyagot és 1—4 szénatomos alkanolt tartalmazó oldathoz, az oldat legalább egy óra hosszat stabil marrá az éterképződéssel szemben folyamatos melegítés közben, és legalább négy napig stabil marad szobahőmérsékleten. A szokásos eljárás folyamán, metanolt és PVP-t alkalmazva, a hőmérsékletet csupán 55 °C-on kell tartani körülbelül 10 percig althoz, hogy a klórtalidon tökéletesen feloldódjék. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott 1—4 szénatqmos alkanolok telített 1—4 szénatomos monoalkanolok, például metanol, etanol, n-propanok, izopropanok, n-butanol, izobutanol vagy terc-butanol. Előnyösek a metanol és az etanol. Legelőnyösebb a metanol, mivel a klórtalidont nagyobb koncentrációban képes oldani. A szakember számára magától értetődő, hogy a találmány szerinti eljárás kivitelezhető kelátképző szer, például etiléndiamin-tetraecetsav (EDTA) jelenlétében, amely komplexet képezve tovább csökkentheti az oldatban nyomokban levő nehézfémek mennyiségét. Ha az etiléndiamin-tetraccetsavat oldószerként me tanolt használva alkalmazzuk, legalább 5 % víznek is kell lennie az oldatban az EDTA oldására. Ez azonban csökkenti a klórtalidon oldékonyságát, és ezáltal növeli a szükséges metanolmennyiséget. A kelátképző vegyületet a polimer hordozóanyaggal együtt alkalmazva, a polimer hordozóanyag mennyisége csökkenthető. A megfelelő kelátképző anyag kiválasztása és alkalmazása a szakember számára nyilvánvaló. A klórtalidon polimer hordozóanyagos szilárd diszperziójának az 1—4 szénatomos alkanolos oldatból való kinyerését az ismert oldószer-elpárologtató eljárásokkal oldhatjuk meg. A klórtalidon szárított, vízben oldódó szilárd diszperziója közvetlenül felhasználható vizelethajtóként, vagy kívánt esetben szokásos farmakológiai szilárd adagolási formákká, például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
