191596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására
1 191 596 2 A klórtalidon (2-k|ói-5-(l-liidroxi-3-oxo-izomdolin-l -il)-benzoszulfonamid (nemzetközi szabad neve) jól ismert vizelethajtó szer, amelyet a korai 1960-as évektől kezdve széles körben hoztak forgalomba. Mivel azonban vízben való oldódóképessége korlátozott (kb. 120 jig/ml), az ember gyomor-bélrendszerében nem abszorbeálódik jól. A klórtalidon magas olvadáspontja (225 °C) arra mutat, hogy a klórtalidon-kristályok rácsenergiája nagyon nagy, ez gátolhatja az oldódást, és ennélfogva csökkentheti az abszorbeálódást a gyomor-bél-rendszerbeli nedvekből. A fentiek miatt szükség van olyan eljárásokra, amelyek javítják a klórtalidon oldódását és ennek következtében biológiai felhasználhatóságát. Ismeretes, hogy számos, gyógyszerészetileg hatásos, rosszul oldódó anyag oldódása és biológiai felhasználhatósága növelhető szilárd fázisú diszperziós technikával, amelyet általánosságban W. L. Chiou és munkatársai [J. Pharm. Sei. 60, 1281 (1971)] és S. Riegelman és munkatársai [4.151,263 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] ismertetnek. Chiou cikkében a „szilárd fázisú diszperzió” kifejezésen „egy vagy több hatóanyagot tartalmazó diszperzió, szilárd fázisú közömbös hordozóanyagban vágj' mátrixban, amelyet olvasztással, oldással vagy olvasztásos-oldásos módszerrel állítottak elő'” értendő. Valamely hatóanyagnak a szokásos mechanikus keverési eljárással készült diszperziója szilárd hordozóanyagban vagy hlgítószerben nem tartozik a fenti meghatározásba. A szilárd fázisú diszperziókat „szilárd diszperziók”-nak, „szilárd oldatokénak vagy „együtt kicsapódó anyagokénak is nevezhetjük; ezt az utolsó megjelölést gyakran használják az oldási eljárással kapott szilárd fázisú diszperziók esetében. A klórtalidon karbamidos, szilárd diszperzióit, amelyeket olvasztásos módszerrel készítettek, D. Bloch és munkatársai írták le [Pharm. ActaHelv., 57, 23! (1982)]; jobb oldódási jellemzőkkel. Az „oldószeres módszer" szerint szilárd diszperziók előállítására a hatóanyagot általában vízben oldódó hordozóanyagban diszpergálják oly módon, hogy a hatóanyagból és hordozóanyagból álló fizikai keveréket valamilyen közhasználatú szerves oldószerben feloldják, majd az oldószert elpárologtatják. Az így kapott szilárd diszperziót kinyerve, szokványos módszerekkel megfelelő gyógyszerkészítmények előállítására használják fel. Az irodalomból számos vízben oldódó hordozóanyag ismert, amelyek felhasználhatók az oldószeres eljárással előállított, fannakológiailag hatásos anyagot tartalmazó szilárd diszperziók előállítására. Ilyen hordozóanyagok például a vízoldható, farmakológiailag elfogadható polimerek, mint a polivinilpirrolidon (PVP) és a políetilénglikol (PEG). A szilárd diszperziók előállítására szolgáló oldószeres eljárásban számos szerves oldószer alkalmazható. Előnyösen, az oldószer legyen (a) képes mind a hatóanyag, mind a hordozóanyag feloldására; (b) legyen kémiailag közömbös a hatóanyaggal és a hordozóanyaggal szemben; és (c) elegendően illékony, hogy a szokványos eljárásokkal könnyen elpárologtatható legyen. Az 1—4 szénatomos alkanolok általában megfelelőek lehetnek az oldószeres eljárással előállított szilárd diszperziók előállítására. Az irodalomból azonban ismert, hogy a kevés szénatomos alkanolok, elsősorban a metanol és az etanol, reagálhatnak a klórtalidonnal, alkil-étereket képezve [(A) reakcióvázlat, R = 1—4 szénatomos alkil]. Ezt a reakciót W. Graf és munkatársai [Helv. Chim, Acta 42, 1085 (1959)], továbbá M. Auterhoff és munkatársai [Arch. Pharm. 312, 876 (1979)] írták le. Tekintettel a kevés szénatomos alkanolok és a klórtalidon reakciójára, a szakember nem gondolt volna * kevés szénatomos alkanolok, elsősorban metanol és etanol mint oldószerek használatára klórtalidon vízben oldódó szilárd diszperzióinak előállításakor, főképp, mivel a klórtalidon kereskedelmi mintái szenynyezésként ecetsavat tartalmazhatnak. Találmányunk tárgya eljárás klórtalidon vízben oldódó, farmakoíógiailag elfogadható, szilárd diszperzióinak előállítására oldószeres módszerrel, J—4 szénatomos alkartól, elsősorban metanol vagy etanol használatával, anélkül, hogy bomlástermékként alkiléterek keletkeznének. Közelebbről, a találmány szerinti eljárással klórtalidon vizoldhatő, farmakolőgiailag elfogadható szilárd diszperzióját állítjuk elő úgy, hogy (a) farmakoíógiailag elfogadható polimer hordozóanyagot és 1-4 szénatomos alkanolt tartalmazó vízoldható oldatot állítunk elő; (b) az így készített oldatban feloldjuk a klórtalidon t, és (c) elpárologtatással kiűzzük az oldatból az 1—4- szénatomos alkanolt. A hordozóanyag mennyiségét ügy választjuk meg, hogy lényegében megakadályozza a klórtalidonnak 1—4 szénatomos alkanolial való reakciójából származó alkil-éíer melléktennék képződését. Azok a szilárd klórtalidon diszperziók, amelyeket oldószerként metanolt és vízoldható, farmakológiáikig elfogadható hordozóanyagként polivinilpirrolidont (PVP) használva állítottunk elő (egy súlyrész PVP két súlyrész klórtalidonra), embereknek 25 mgos tablettákban beadva, jelentősen magasabb vérszintet mutattak, a csúcsértékeket gyorsabban érték el, és a görbe (AUCs) alatti területek nagyobbak voltak, mint a kereskedelemben kapható Hygroton® tablettáké. A találmány szerinti eljárásban .használt polimer hordozónak farmakoíógiailag elfogadhatónak és lényegében mind vízben, mind a kiválasztott 1 —4 szénatomos alkanoiban oldhatónak kell lennie. Ezenfelül képesnek kell lennie klórtalidonna! szilárd diszperzió képzésére az alkanol eltávolítása után, és képesnek kell lennie a klórtalidon és 1-4 szénatomos alkanol étert eredményező reakciójának megakadályozására, A polimer hordozóanyag éter képződését gátló hatása rutinszerűen meghatározható ily módon, hogy klórtalidonban feloldunk polimer hordozóanyag jelen létében, illetve anélkül, majd az. oldat egyenlő menynyiségű, eltérő, 24 óráig terjedő időpontokban vett részeinek nagy teljesítményű folyadék-kromatográfiás módszerrel megvizsgáljuk a klórtalidon tartalmát. Az elfogadható klórtalidon veszteség 24 óra elteltével 40 °C-on körülbelül 2 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
