191591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(piperidinil-alkil)-karboxamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
191 591 16 . ;y: ■ ; 15 esetben szétesést elősegítő anyagok, például a fent említett keményítők, továbbá a karboxl-metil-keményítők, a térhálós polivinQ-pirrolidon, agar, az alglnsav vagy valamely sója, például a nátrium-alginát. Segédanyagok elsősorban a folyóképességet szabályozó anyagok és a csúsztató anyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav, vagy sói, például a magnézium- vagy a kalcium-sztearát és/vagy a polietilénéikor A drazsék megfelelő, adott esetben gyomornedv-rezfeztens bevonattal lehetnek ellátva, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirroüdont, polietilén-glikolt és/vagy titánoxidot tartalmaznak, vagy lakkoldatok, melyek megfelelő oldószerrel, vagy oldószereleggyel készültek. A gyomornedv-rezlsztens bevonatok készítésére megfelelő cellulóz készítmények, például acetil-cellulóz-ftalát vagy hidraxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait használjuk. A tabletták és a drazsé-bevonatok színezőanyagokat vagy pigmentet tartalmazhatnak, például a különböző hatóanyag mennyiséget tartalmazó készítmények könnyebb felismerése vagy azonosítása céljából. További orális adagolásra alkalmas készítmények a nyitható kapszulák, valamint a puha, zárt kapszulák, melyek zselatinból egy lágyító anyaggal, például glicerinnel vagy szorbittal készülnek. A nyitható kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy sikositó anyagokkal, például talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizáló anyagokkal együtt tartalmazzák. A puha kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilén-giikolokban oldott vagy szuszpendáit. A hatóanyagon kívül tartalmazhat stabilizáló anyagot Is. A kapszulák - többek között - előnyösen szét is haraphatók és rágás nélkül is lenyelhetők. Rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények például a kúpok, melyek a hatóanyagból és egy kúpalapanyagból készülnek. Kúpalapanyagként például a természetes vagy szintetikus triglicerldek, a paraffin szénhidrogének, polietilén-glikolok és a magasabb szénatomszámú alkandok jönnek számításba. Alkalmazhatunk továbbá zselatin-végbélkúpokat is, melyek a hatóanyag és egy alapanyag keverékéből állnak. Megfelelő alapanyagok például a folyékony trigiicerldek, polietilén-glikolok és a paraffin-szénhidrogének. Parenterális adagolásra alkalmas elsősorban egy vízoldható alakú hatóanyag, például vlzoldható só vizes oldata, továbbá a hatóanyag szuszpenziója, például a megfelelő olajos Injekció-szuszpenziók, melyek megfelelő lipofll oldószerrel vagy anyaggal, például zsíros olajjal, például szezámolajjal vagy szintetikus zsírsav-észterekkel, például etiloleáttal, vagy trigliceridekkel készülnek, vagy a Vizes injekció-szuszpenziók, melyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátrhim-karboxi-metil-cellulózt, Szorbitot és/vagy dcxfránt és adott esetben stabilizátorokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel, például a szokásos keverő, granuláló, drazslrozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal nyeriietjük. így például orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot a szilárd hordozóanyagokkal összekeverjük, a keletkezett keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakra dolgozzuk fel. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg. 1. példa 41,4 g (0,2 mól) 4-(p-iluor-benzoil)-piperidint oldunk 120 ml dioxánban, majd 28,3 g (0,1 mól) N-(2-bróm-etil)-5-ciano-2-metoxi-benzamidot adunk hozzá és 60 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez kálium-karbonát-oldatot adunk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel semlegesre mossuk és vizsugárszivattyús vákuumban bepároljuk, tgy világossárga színű kristályos anyagot nyerünk, ezt 200 ml etanolban szuszpendáljuk és 2 órán át keverjük. A keletkezett szilárd termäcet szűrjük és 20 ml jéghideg etanollal utánamossuk. így fehér por alakjában kapjuk az 5-ciano.N- [2-[- (p-fluor-benzoil)-piperidinil] -etil] -2-metoxibenzamidot, mely 167-169 °*on olvad. A szabad bázist úgy alakítjuk hidrokloridjává, hogy metilén-kloridban oldjuk, ezután savas kongóvörös reakcióig sósavas étert, végül kezdődő kristályosodásig étert adunk a reakcióelegyhez. így az 5-clano- N- {2- [4-(pfluor-benzoil)-piperidinil] -etil] -2-metoxibenzamid-hidrokloridot nyerjünk, mely 193-194 °-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 39,1 g (0,2 mól) nyers 5-dano-2-metoxl-benzoesav-kloridhoz (az 1.525 M/72 CAM sz. francra szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítható elő) és 45 g (0,22 mól) 2-bróm-etil-amin-hidrobronúdhóz 300 ml metilén-kloridban, keverés közben, szobahőmérsékleten 64,6 g (0,5 mól) etü-diizopropií amint csepegtetünk. Az így nyert tiszta oldatot még két órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a metilén-kloridos oldatot kétszer fázzuk ki 2 n sósavval és egyszer vízzel, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. A keletkezett N-(2-brómetil)-5 -ciano-2-metoxi-benzamidot metilén-klorid-éter elegyből történő egyszeri átkristályosítással tisztítjuk. Olvadáspontja 119-120 *. 2. példa Az I. példában leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő a 4-klór-5-ciano-N-{2- [4- (p-lluór-benzoil)-piperidinil] -etil] '2-metoxi-benzamid-metán-szulfonátot, olvadáspontja 178-180 °. Kiindulási anyagként 41,4 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
