191591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(piperidinil-alkil)-karboxamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 191 591 Î8 (0,2 mól) 4-(p-fluor-benzoil)-piperldint és 31,8 g (0,1 mól) N- (2-bróm-etil) 4-klór-5-ciano-2-metoxi-benzamidot használunk 240 ml dioxánban. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 37,3 g (0,2 mól) 4-klór-2-metoxi-benzoesav 500 ml jégecet és 500 ml víz elegyével készített oldatához, keverés közben, szobahőmérséklete 10,7 ml (33,6 g, 0,21 mól) brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután még egy órán át keveijük, majd 500 ml vizet adunk hozzá és a kicsapódó 5-bróm4-klór-2-metoxibenzoesavat szüljük és a szüredéket vízzel utánamossuk. 26,5 g (0,1 mól) 5-bróm4-klór-2-metoxi-benzoesav 150 ml etanollal készített oldatát sósavgázzal telítjük, majd 15 órán át hagyjuk állni. A reakcióelegyet vízsugárszivattyús vákuumban bcpároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A metilén-kloridos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vízsugárszivattyűs vákuumban bepároljuk. Maradékként az 5-bróm4-klór-2-metoxi-benzoesav-etil-észtert nyerjük, mely 79-81 °-on olvad. 14,7 g (0,05 mól) 5-bróm-4-klór-2-metoxi-benzoesav-etil-észtert és 5,4 g (0,06 mól) réz(I)-cianidot 8 ml dimetil-formamidban, keverés közben, nitrogénatmoszférában 3 órán át melegítünk 190 °-on. A reakcióelegyhez lehűtés után 250 ml metilén-kloridot és 250 ml 2 n sósavat adunk és jól elkeverjük. Az oldhatatlan anyagokat szűrjük és a rétegeket választótölcsérben választjuk el. A metilén-kloridos oldatot vízzel semlegesre mossuk, majd bepároljuk. Maradékként nyerjük a 4-klór-5-ciano-2-metoxi-benzoesavetil-észtert, mely metilén-klorid-hexán elegyből történő átkristályositás után 102-103 °-on olvad. 24 g (0,1 mól) 4-klór-5-ciano-2-metoxi-benzoesavetil-észtert szappanosítunk el 500 ml metanol, 100 ml víz és 110 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében, 15 órán át keverve. Ezután a metanolt vízsugárszivattyús vákuumban desztilláljuk le, az oldatmaradékhoz híg sósavat adunk, így a 4-klór-5-ciano-2- metoxi-benzoesav válik ki. Ezt szűrjük, a szüredéket pedig dioxánból kristályosítjuk át. A keletkezett 4-klór-5-ciano-2-metoxi-benzoesav 191—192 °-on olvad. A 3. példában leírt módszer szerint állítjuk elő a 4-klór-5-ciano-2-metoxi-benzoesav-kloridot 8,5 g (0,04 mól) 4-klór-5-ciano-2-metoxi-benzoesavbóI és 12 ml (19,0 g, 0,16 mól) tionil-kloridból kiindulva, 120 ml kloroformban. Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az N- (2-bróm-etil) 4-klór-5-ciano-2-metoxi-benzamidot, mely 127-129 °-on olvad, 23 g (0,1 mól) 4-klór-5- ciano-2-metoxi-benzoesav-kloridból, 20,5 g (0,1 mól) 2-bróm-etil-amin-hidrobromidból és 27,1 g (0,21 mól) etil-diizopropil-aminból kiindulva. 3 3. példa Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az 5-bróm4-klór-N- [2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidinil jetilj -2-metoxi-benzamidot, mely 166—168 °-on olvad. Kiindulási anyagként 43,5 g (0,21 mól) p-fluorbenzil-piperidint és 37,1 g (0,1 mól) N- (2-bróm-etil)-5-bróm4-klór-2-metoxi-benzamidot használunk 200 ml dioxánban. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 133 g (0,05 mól) 5-bróm4-klór-2-metoxi-benzoesav 10 ml kloroformmal készített oldatát és 6,6 ml (10,7 g, 0,09 mól) tionil-kloridot 2 órán át forralunk. A reakcióelegyet ezután forgóbepárlóban bepároljuk, így fehér por alakjában nyerjük az 5-bróm4-klór-2-metoxi-benzoesav-kloridot. Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az N- (2-bróm-etÜ) -5-bróm4-klór-2-metoxi-benzamidot, mely 99-100 °-on olvad. Kiindulási anyagokként 5,7 g (0,02 mól) 5-bróm4-klór-2-metoxi-benzoesavkloridot, 4,1 g (0,02 mól) 2-bróm-cfil-amin-hidrobromidol és 5,2 g (0,04 mól) etil-diizopropil-amint használunk 30 ml metilén-kloridban. 4. példa Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az N- [2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidinil] -etil]4-fluor-2-metoxi-benzamid-hidrokloridot, mely bomlás közben olvad 211 0-on. Kiindulási anyagokként 41,4 g (0,2 mól) 4-(p-fluor-benzoil)-piperidint és 27,6 g (0,1 mól) N-(2-bróm-etil)4-fluor-2-metoxi-benzamidot használunk 120 ml dioxánban. A kiindulási anyagként használt N-(2-bróm-etil)-4- fluor-2-metoxi-benzamidot az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. Olvadáspontja 92-94 °. A reakcióban 18,9 g (0,1 mól) 4-fluor-2-metoxi-benzoesav-kloridot (a 3 177 252 számú USA szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítható elő), 205 g (0,1 mól) 2-bróm-etil-amin-hidrobromidot és 27,1 g (0,21 mól) etil-diizopropil-amint használunk. 5. példa Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az 5-bróm-N- [2-[4- (p-fluor-benzoil)-piperidinilJ-etil]4- fluor-2-metoxi-benzamidot, mely 152—153 8-on olvad. Kiindulási anyagokként 45,5 g (0,22 mól) 4-(pfluor-benzoil)-piperidint és 35,5 g (0,1 mól) N-(2- bróm-etil)-5-bróm4-fluor-2-metoxi-benzamidot használunk 200 ml dioxánban. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A 2. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az 5-bróm4-fluor-2-metoxi-benzoesavat, mely 176-178 °-on olvad, kiindulási anyagokként 3,4 g (0,02 mól) 4-fluor-2-metoxi-benzoesavat, 1,07 ml (335 g. 0,21 mól) brómot használunk 90 ml jégecet és 140 ml víz elegyében. • A 3. példában leírtak szerint állítjuk elő az 5-bróm-4- fluor-2-metoxi-benzoesav-kloridot, mely fehér poralakú anyag: kiindulási anyagokként 5,0 g (0,02 mól) 5- bróm4-lluor-2-mctoxl-benzocsavat. 4,3 ml (7,1 g, 0,06 mól) tionil-kloridot használunk 15 ml kloroformban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
