191591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(piperidinil-alkil)-karboxamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 191 591 14 szerves persavak is, például a megfelelő perkarbonvagy perszulfonsavak, például a perhangyasav, a perecetsav, a trifluor-perecetsav, illetve a perbenzoesav vagy a p-toluol-perszulfonsav vagy a hidrogén-peroxid és valamely sav keveréke, például hidrogénperoxid és ecetsav keveréke. Az oxidációt gyakran megfelelő katalizátorok jelenlétében végezzük. Katalizátorokként megfelelő savak például az adott esetben szubsztituált karbonsavak, például az ecetsav vagy a trifluor-ecetsav, vagy az átmeneti fémek oxidjai, például a periódusos rendszer VII. mellékcsoportja elemeinek oxidjai, például a vanádium, molibdén-vagy wolframoxid említhetők. Az oxidációt enyhe körülmények között, például —50 °C és +100 °C közötti hőmérséklet tartományban végezzük. Az oxidációt végezhetjük dinitrogén-tetraoxiddal is, oxigén, mint katalizátor jelenlétében, alacsony hőmérsékleten, éppen úgy, mint a rövidszénláncú alkiltiocsoportok rövidszénláncú alkán-szulfonil-csoportokká történő közvetlen oxidációját. Ennél a reakciónál azonban az oxidálószert szokásos módon feleslegben alkalmazzuk. A találmány tárgya főként eljárás a példákban említett (I) általános képletű vegyületek előállítására. Amennyiben az említett kiindulási anyagok bázikus csoportot tartalmaznak, savaddíciős sókat alkothatnak, míg a savas csoportokat tartalmazó kiindulási anyagok bázisokkal képeznek sókat. A reakciókörülmények megválasztásától függően a kiindulási anyagokat szabad alakban vagy sóalakban reagáltathatjuk, illetve a találmány szerinti sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületeket szabad alakban vagy sóik alakjában nyerhetjük. A keletkezett savaddíciós sókat az önmagukban ismert módszerekkel, például egy bázissal, például alkáli-fémhidroxiddal kezelve a szabad vegyületekké, vagy megfelelő savval vagy ennek valamely származékával kezelve más sóvá alakíthatjuk. A keletkezett szabad vegyületek, melyek sóképzésre alkalmas bázikus csoportot tartalmaznak, például savakkal vagy megfelelő anioncserélővei sóikká alakíthatók. A sóképzésre alkalmas vegyületek szabad alakja és sóalakja közötti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben a szabad vegyületek és sóik alatt, ész- és célszerűen a megfelelő sók illetve szabad vegyületek is értendők. Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatban nem elfogadható és a gyógyászatban elfogadható sók csoportjára oszthatók, az előbbieket a találmány szerinti szabad vegyületek elkülönítésére illetve tisztítására használhatjuk, természetesen e célra a gyógyászatban elfogadható sók is alkalmasak. A találmány szerint előállított vegyületek és sóik hidrátjaik alakjában is nyerhetők, vagy a keletkezett kristályos anyag a kristályosításnál használt oldószert zárhatja magába. A kiindulási anyagok és a munkamódszerek megválasztásától függően az új vegyületeket a lehetséges izomerek egyikének alakjában vagy ezek keverékeként, például az aszimmetrikus szénatomok számától függően, tiszta optikai izomerek, például antipódok vagy izomer keverékek, például racemátok, diasztereomer keverékek, vagy racemát keverékek alakjában nyerhetjük. A keletkezett diasztereomer keverékeket és racemát keverékeket az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján, az önmagukban ismert módszerekkel választhatjuk a tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy racemátokra. Az elválasztás történhet például királis adszorbensen végzett kromatografálással és/vngy frakciónál t kristályosítással. A keletkezett racemátokat az önmagukban ismert módszerekkel bonthatjuk az optikai antipódokia. Ez az elválasztás történhet például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, specifikus, immobilizált enzimekkel, zártgyűrűs vegyületek képződésén keresztül történő hasítással, például királis koronáé terek felhasználásával, miközben egy enantiomer komplexet képez; az elválasztás történhet továbbá diasztereomer sókká vagy észterekké történő alakítással, például úgy, hogy bázikus racemát végterméket a racém bázissal sót képző optikailag aktív savval vagy egy optikailag aktív karbonsavval vagy valamely származékával reagáltatunk és az ily módon nyert diasztereomer keverék elválasztását például a különböző oldhatóság alapján végezzük és a keletkezett diasztereomerekből a kívánt enantiomerek megfelelő szerekkel kezelve szabadíthatók fel. Előnyösen a hatásosabb enentiomert különítjük el. Az eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületekhez vezetnek. A hatóanyag adagolása, mely egymagában vagy a szokásos hordozó vagy segédanyagokkal együtt történik, függ a kezelendő fajtól, kortól és egyéni tulajdonságoktól, valamint az adagolás módjától. Az egyszeri adagok mennyisége, orális adagolás mellett, például egy 70 kg testsúlyú emlős esetén, a betegség jellegétől, kortól és egyéni tulajdonságoktól függően, előnyösen körülbelül 0,5—100 mg, például 0,7— 70 mg. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket és az ilyen sóképzésre alkalmas vegyületek gyógyászatban elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ezek a gyógyászati készítmények melegvérűeknél enterális, például perorális vagy rektáiis, továbbá parenterális adagolásra alkalmasak; főként perorális adagolásra alkalmas dózisforma a drazsé, tabletta vagy a kapszula. Ezek a készítmények hatóanyagként előnyösen körülbelül 1-100 mg, főként körülbelül 1-25 mg (I) általános képletű vegyületet, vagy ilyen sóképzésre alkalmas vegyület gyógyászatban elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal együtt. Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szaharóz, mannit vagy a szorbit, a cellulóz készítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy a knlcium-hidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, például a kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő felhasználásával készült keményítőcsirizek, a zselatin, tragant, metil-cellulóz és/vagy kívánt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
