191591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(piperidinil-alkil)-karboxamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 191 591 12 ben vagy anélkül, szobahőmérsékleten, vagy melegítés közben, például körülbelül 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen szobahőfok és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten és szükség esetén zárt edényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy inert gáz atmoszférában végezzük. Az ebben az eljárási változatban alkalmazott kiindulási anyagok részben ismertek, vagy önmagukban ismert eljárások szerint állíthatók elő. így például az olyan (Illa) általános képletű kiindulási anyagok, melyekben X2 hidrogénatom és X3 egy -alk-Xj képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy R—Arj-COOH (Ilid) képletű karbonsavat, vagy ennek valamely reakcióképes származékát, például főként egy savhalogenidet, Xs-alk-NH2 (lile) képletű aminnal reagáltatunk. Az olyan (Illa) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben X2 és X3 együtt egy alk’ csoportot alkot, mely 2-3 tagú, 2-7 szénatomos alkiléncsoport, főként etiléncsoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő aziridint, illetve azetidint egy (Ilid) általános képletű vegyülettel vagy ennek valamely reakcióképes savszármazékával N-acilezünk, például egy bázis, pádéul trietil-amin jelenlétében. Az olyan (Illa) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben X2 és X3 hidrogénatom, például úgy állíthatjuk elő,hogy a megfelelő (Híd) általános képletű vegyületeket vagy ezeknek reakcióképes származékait ammóniával reagáltatjuk. Az olyan (IHb) általános képletű kiindulási anyagokat vagy sóikat, melyekben X* egy alk-Xs képletfl csoportot jelent, olyan (IHb) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, .melyekben X4 hidrogénatom. Ezt a szokásos N-alkilező körülmények között, például egy bázis, például trietil-amin jelenlétében egy etilén- vagy propilénoxiddal, illetve egy X5-alk-OH (Ilii) általános képletű vegyülettel kezelve először -alk-OH csoporttá alakítjuk, majd ebben a hidroxilcsoportot reakcióképcs észterezett hidroxilcsoporttá alakítjuk. A c) eljárás: Az eljárás szerinti reakciót az önmagukban ismert módszerekkel, szükség esetén bázis jelenlétében végezzük. Bázisokként az alkálifém-hidroxidok, -hidridek, -amidok, -alkanolátok, -karbonátok, -trifenilmetilidek, -di(rövidszénláncú)alkil-amidok, -aminoalkil-amidok, vagy -(rövidszénláncú)alkil-szilil-amidok, naftalin-aminok, rövidszénláncú alkil-aminok, bázisos hetero-ciklének, ammónium-hidroxidok, valamint karbociklusos aminok jönnek számításba. így például megfelelő bázis a nátriüm-hidroxid, -hidrid, -amid, kálium-terc-butilát, -karbonát, lítium-trifenilmetilid, -diizopropü-amid, kálium-3-(amino-propil)amid, -bisz(trimetil-szilil)-amid, dimetil-amino-naftalin, a di- vagy a trietil-amin, vagy az etil-diizopropilamin, N-metíl-piperidin, piridin, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, 1 ,5 -diaza-biciklo[4.3,0]non-5 -én(DBN), valamint az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7- én (DBU). Ide sorolhatók a foszfinok, például a trifenil-foszfin vagy a halogén-szilánok, például a tetraklór-szilán. A reakciót az önmagukban ismert módszerek szerint, szokásosan valamely oldó- vagy hígítószer, vagy oldó- vagy hígítószerelegy jelenlétében vagy anélkül, hűtésközben,szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, például körülbelül -20 °C és körülbelül 200 °C, előnyösen szobahőfok és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten szükség szerint zárt edényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy inert gáz atmoszférában végezzük. Az ebben az eljárásváltozatban alkalmazott kiindulási anyagok részben ismertek, vagy az önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatok. így például a (IVa) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy R-Arj-COOH (Ilid) képletű vegyiiletet vagy ennek egy reakcióképes savszármazékát, főként egy savhalogenidet, először egy X5-alk’-NH2 (IVc) képletű aminnal reagáltatunk, mely (IVc) képletben X5 reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, majd az így keletkezett (lila)képletű karbonsav-amidot, ahol X2 hidrogénatom és X3 egy -alk’-X5 képletű csoport, bázissal, például trietilaminnal vagy etil-diizopropil-aminnal kezeljük. Valamely találmány szerint vagy egyéb módon előállított vegyülctet az önmagukban ismert módszerekkel alakíthatunk át más találmány szerinti vegyületté. Amennyiben az Art csoport szubsztituensként cianocsoportot tartalmaz, ezt hidrolitikus úton, elő. nyösen savas vagy bázisos körülmények között, például egy alkálifém-hidroxid és kívánt esetben hidrogén-peroxid jelenlétében, vizes-alkoholos közegben karbamoilcsoporttá alakíthatjuk. A megfelelő reakciókat szükség eseén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül 0 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten, egyes esetekben magasabb hőmérsékleten is, valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében, vagy anélkül, inert gáz atmoszférában és/vagy nyomás alatt és adott esetben zárt edényben végezhetjük. Amennyiben a találmány szerint előállított vegyületekben az Ari csoport szubsztituensként cianocsoportot tartalmaz, úgy azt például egy alkohollal, például rövidszénláncú alkohollal, sav, például sósav jelenlében kezelve álkoxi-karbonil-csoporttá alakíthatjuk át. Az olyan találmány szerinti vegyietekben, amelyekben X karbonilcsoportot jelent, ezt a csoportot például redukcióval, például egy megfelelő, adott esetben komplex hidriddel, például a periódusos rendszer 1. és 3. főcsoportja elemeinek hidridjeivel, például nátrium-bórhidriddel vagy nátrium-ciano-bórhidriddel redukálva hidroxi-metilén-csoporttá alakíthatjuk. Az X hidroxi-metilén-csoportot pedig további redukcióval, például egy hidrogénező katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel metiléncsoporttá alakíthatjuk. Amennyiben az Art gyűrű rövidszénláncú alkiltiocsoporttal szubsztituált, ezt a szokásos módon, a megfelelő rövidszénláncú alkán-szulfinil- illetve alkánszulfonil-csoporttá oxidálhatjuk. Szulfoxidok előállítására megfelelő oxidálószerek például a szervetlen persavak, például az ásványi savak persavai, például a peijódsav vagy a perkénsav, továbbá megfelelőek a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
