191591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(piperidinil-alkil)-karboxamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
csoportot jelent, előállíthatjuk például egy rövidszénláncú alkü-észter-csoport vinil-acetáttal történő átészterezésével (aktivált vinil-észter-módszer), szabad (Ha) általános képletű savat rövidszénláncú alkoxiacetilénnel reagáltatva (például az etoxi-acetilén-módszer), vagy a Woodward-módszerhez hasonlóan, egy 1,2-oxazOlium-sóvat reagáltatva. Adott esetben szubsztituált fenoxi- vagy tiofenoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (Ila) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatunk elő, hogy a szabad savakat a karbodiimid-módszer szerint a megfelelő (tio)-fenollal reagáltatjuk. Szintén a (Ha) általános képletű szabad savakból kiindulva állíthatjuk elő az olyan (Ha) általános képletű vegyületeket, melyekben X! aktivált metoxi-karbonil-csoport, illetve 1,1- vagy 1,3-diszubsztituált 2-karbonil-csoport, illetve 1,1- vagy 1,3 - diszubsztituált 2 - izoureido-karbonil-csoport. A reakciót egy halogén-, például klór-acetonitrilt (cián-metil-észter-módszer), illetve egy karbodiimidet vagy ciánamidot (karbodiimid- vagy cián-amidmódszer) alkalmazva végezhetjük. A (Ha) általános képletű N-aMén-amino-oxikarbonil- illetve N-imidooxikarbonil-vegyületeket a (Ha) általános képlet szabad savakat alkalmazva a megfelelő N-hidroxi-vegyületekböl, karbodiimidek segítségével az aktivált N-hidroxi-észtcr módszer szerint állíthatjuk elő. Olyan (11a) általános képletű vegyületeket, melyekben Xi adott esetben elágazó láncú rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxikarbonil-csoport, halogén-foszforfl-oxikarbonÜ-csoport, illetve adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkanoiloxi-karbonü-csoport, szintén a szabad savakból kiindulva állíthatjuk elő, például úgy, hogy a szabad savakat megfelelő halogenidekkel, például egy adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkil-szénsav-halogeniddel (vegyes 0- szénsav-anlúdrid-módszer), foszforoxi-halogeniddel (például a foszforiloxi-klorid-módszer szerint) vagy adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkanoilhalogeniddel (vegyes knrbonsnv-halogenid-módszcr) kezeljük. A (Ila) általános képletű azido-karbonilvegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő hidrazidokat salétromossawal kezeljük (azidmódszer). Az olyan (Ha) általános képletű vegyületeket, melyekben Xt adott esetben szubsztituált 1-imidazolil-karbonil- illetve 1-pirazolil-karbonil-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a (lia) általános képletű szabad savakat, például di-(l-imidazolil)karbonil-vegyületekkel (imidazolid-módszer) illetve a megfelelő hidrazidokat megfelelő 1,3-diketonokkal (pirazolid-módszer) reagáltatjuk. Az olyan (Hb) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben X karbonilcsoport, úgy állítliatjuk elő, hogy az Ar2-H (IIc) képletű vegyületeket piperidin-4-karbonsawal vagy ennek valamely reakcióképes származékával acilezzük, a Friedel-Crafts reakcióhoz hasonló módon, Lewis-sav jelenlétében. Az így keletkezett (Ild) általános képletű vegyületeket olyan Hal-alk-NH2 (He) képletű vegyületekkel kezeljük, például bázis jelenlétében, melyekben Hal halogénatom, például brómatom, így a megfelelő (11b) általános képletű vegyületekhez jutunk. Az X karbonilcsoport, X hidroxl-metilén-csoporttá történő átalakítását a megfelelő (lld) illetve (Ilb) képletű vegyületekből kiindulva egy megfelelő fémhidriddel, például litium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bórhidriddel redukálva végezzük. A karbonilcsoport, hidroxi-metil én-csoporton keresztül, me til éncsoporttá történő redukálását például egy megfelelő hidrogénező katalizátor jelenlétében, katalitikusán hidrogénezéssel végezhetjük. Szintén olyan (Ilb) általános képletű vegyületekhez jutunk, melyekben X metiléncsoport.ha egy (Ild) általános képletű vegyületben a karbonilcsoportoí például katalitikus hidrogénezéssel metiléncsoporttá alakítjuk, a keletkezett vegyületet egy halogénnitrii lel, például klór-acetonitrillel, bázis, például etildiizopropil-amin jelenlétében kondenzáljuk, és végül a cianocsoportot például katalitikus hidrogénezéssel amino-metü-csoporttá alakítjuk. A b) eljárás: Xs reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, főként egy erős 'szervetlen savval vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoport, például egy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, szulfoniloxicsoportok, például hidroxi-szulfoniloxi-csoportok, halogén-szulfoniloxi-csoportok, például a fluor-szulfoniloxi-csoport, adott esetben például halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkánszulfoniloxicsoportok, például a metán- vagy a trifluor-metánszulfoniloxi-csoport, cikloalkánszulfoniloxi-csoportok, például a ciklohexánszulfoniloxi-csoport, vagy adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzolszulfonüoxi-csoportok, például a p-bróm-fenil- vagy a p-toluolszulfoniloxi-csoport, adott esetben például halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkanoiloxicsoportok, például az acetiloxi- vagy a trifluor-acetüoxi-csoport, adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoportlal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált benziloxicsoportok. Az eljárás szerinti kondenzációt (N-alkilezés) az önmagukban ismert módszerekkel, szükség esetén bázis jelenlétében végezzük- Bázisokként például az alkálifém-hidroxidok, -hidridek, -amidok, -alkanolátok, -karbonátok, -trifenil-inetilidek, -di(rövidszénláncú)alkil-amidok, -amino alkil-amidok vagy -(rövidszánláncú)a!kil-szilil-amidok, naftalin-amidok, rövidszénláncú alkil-aminok, bázisos heterociklének, ammónium-hidroxidok, valamint karbociklusos aminok jönnek számításba. így például megfelelő bázis a nátrium-hidroxid, -hidrid, -amid, kálium-terc-butilát, -karbonát, lítium-trifenil-metilid, -diizopropil-amid, kálium-3-(amino-propil)-amid, -bisz(trimetil-szilil)amid, dimetil-amino-naftalin, di- vagy trietil-amin, etil - diizo - propil - amin, N-metil-piperidin, piridin, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN), valamint az 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Ide sorolhatók továbbá például a foszfinok, például a trifenil-foszfin, vagy a halogén-szilánok, például a tét ráki ór-szilán. Az N-alkilezést szokásosan megfelelő oldó- vagy hígítószer, vagy oldó- vagy hígítószerelegy jelenlété5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
