191591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(piperidinil-alkil)-karboxamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 191 591 26 ridot 50 ml metanol és 50 ml toluol elegyében szuszpendálunk. A reakcióelegybe keverés és hűtés közben 0 °-on addig vezetünk be sósavgázt, míg tiszta oldatot nem nyerünk. Ezután lassan 100 ml jeges vizet öntünk hozzá és felmelegitjük, majd egy órán át tartjuk 70 °-on. Lehűtés után kálium-hidroxil-oldattal óvatosan enyhén alkálikus kémhatásúra állítjuk, majd az így nyert keveréket metilén-kloriddal extraháljuk. Ezt a metilén-kloridos oldatot vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vlzsugárszivatytyús vákuumban bepároljuk. A maradékként nyert N[2- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidinil] -etil] -2- metoxi-5-metoxi-karbonil-benzamidot 1:4 arányú metilénklorid-éter-elegyben oldjuk és sósavas éterrel hidrokloridjává alakítjuk. Ezt szűrjük és metilén-kloridaceton elegyből egyszer átkristályosítjuk. A termék 221 °-on olvad bomlás közben. 21. példa 6.69 g (0,015 mól) 5-ciano-N- (2- [4- (p-fluorbenzoil>piperidinil] -etilj -2- metoxi-benzamid-hidrokloridot nitrogénatmoszférában 60 ml 85 %-os kénsavban oldunk és 7 napon át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot keverés közben 130 ml tömény ammónia és 200 g jég keverékéhez csepegtetjük, így egy fehér színű csapadékot kapunk. Ezt szűrjük és metilén-klorid-metanol elegyből átkristályosítjuk. így az 5-karbamoil-N- [2- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidinil] -etil] -2-metoxi-benzamidot nyerjük, mely 236-238 -on olvad. A terméket úgy alakítjuk át hidrokloridjává, hogy metilén-kloridban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz keverés közben sósavas étert adunk savas kotrgóvörös reakcióig. Eközben tiszta oldatot nyerünk. Végül kezdődő kristályosodásig étert adunk a reakcióelegyhez. így az 5- karbamoil -N- [2- [4- (p-fluor-benzoil)piperidinil] -etil] -2-metoxi-benzamid-hidrokloridot kapjuk, mely 240 °-on olvad bomlás közben. 22. példa 2,14 g (0,01 mól) 2-metoxi-5-metánszulfinil-benzoesav és 3,23 g (0,01 mól) N- (2-amino-etil) -4- (pf1uor-benzoi!)-piperidin-dihidrokloridot oldunk 10 ml dimelil-formamidban és 2,13 g (0,021 mól) trictilamint adunk hozzá. Keverés közben, nitrogénatmoszférában 3,26 g (0,0105 mól) trifenil-foszfitot adunk a reakcióelegyhez és 2,5 órán át melegítjük 85-90 °-on. Lehűtés után savas kongóvörös reakcióig sósavas étert adunk hozzá és az elváló éteres oldatot dekantáljuk. A maradékhoz metilén-kloridot és kálium-karbonátoldatot adunk, a rétegeket elválasztjuk, a metilén-kloridos oldatot kálium-hidroxid felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékkként az N- [2- [4- (p-fluor-benzoil)piperidinil] -etil] -2-metoxi-5-metánszulfinil-benzamidot nyerjük, melyet metilén-klorid-metanol elegyben, sósavas éterrel hidrokloridjává alakítunk. Ezt éterrel csapjuk ki. így az N- [2- ]4- (p-lluor-benzoil)piperidinilj -etil] -2- metoxi -5- metánszulfinil-benzamid-hidrokloridot kapjuk, mely metilén-kloridmetanol elegyből történő egyszeri átkristályosítás után 194 °-on olvad bomlás közben. 23. példa A 10. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az 5-ciano-2-metoxi-N- [2- f4- (2-tenoi1)-piperidinil]etilj-benzamid-hidrokloridol, mely 168 °-on olvad bomlás közben, kiindulási anyagokként 4,04 (0,02 mól) N- (5-ciano-2-metoxi-benzoil)-aziridmt és 3,9 g (0,02 mól) 4-(2-tenoil)-piperidint használva 22 ml tótodban; a p-fluor-N- [2- [4- (2-tenoil)-piperidinil] -etil]benzamid-hidrokloridot, mely 204-205 °-on olvad, kiindulási anyagokként 4,95 g (0,03 mól) p-fluorbcnzoil-aziridint és 5,85 g (0,03 mól) 4- (2-tcnoil)piperidint használva 25 ml toluolban; az N- [2- [4- (p-klór-benzoil)-piperidinil] -etil] -5- ciano -2- metoxi-benzamid-metánszulfonátot, mely 177-178 °-on olvad, kiindulási anyagokként 4.04 g (0,02 mól) N- (5-ciano-2-metoxi-bcnzoil)-aziridint és 4,46 g (0,02 mól) 4{p-klór-benzoil)-piperidint használva 20 nú toluolban, és az N- [2- [4- (p-klór-benzoil)-piperidinil] -etil] -pfluor-benzamid-metánszulfonátot, mely 149-151 °-on olvad, kiindulási anyagokként 3,3 g (0,02 mól) p-fluor-benzoil-aziridint és 4,46 g (0,02 mól) 4- (pklór-benzoil)-piperidint használva 20 ml toluolban. 24. példa A 10. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a p-fluor-N- [3- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidinil] -2-metil-propil] -benzamid-hidrokloridot, mely 238—240 °-on olvad, kiindulási anyagokként 1,93 g (0,01 mól) N- (p-fluor-benzoil) -2,2- dimetil-aziridint és 2,07 g (0,01 mól) 4-(p-fluor-benzoil)-piperidint használva 10 ml toluolban. A kiindulási anyagként alkalmazott N- (p-fluorbenzoil) -2,2 - dimetil-aziridint a 10. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, 2,13 g (0,03 mól) 2,2-dimetil-aziridint és 4,76 g (0,03 mól) p-fluor-benzoilkloridot 30,6 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban reagáltatva. A termék sűrűnfolyó olajos anyag. 25. példa 26,8 g (0,11 mól) 4- (p-fluor-benzoil) -piperidinhidrokloridot, 34,5 g (0,25 mól) kálium-hidroxidot és 25,3 g (0,1 mól) N- (3-klór-propil) -5- ciano-2-metoxibenzamidot 0,5 g kálium-jodiddal együtt 250 ml etanolban, keverés közben, 15 órán át forralunk. Ezután a reakcióelegyet vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk, a maradékot éter, kevés metüén-klorid és víz elegyében vesszük fel. A vizes fázis elválasztása után a szerves fázisból a bázikus alkotórész,eket 2 n metánszulfonsavval végzett kirázással választjuk cl. A savas extraktum pHját nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9 értékre állítjuk, majd metilén-kloriddal extrahál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 I 50 55 60 65 14
