191591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(piperidinil-alkil)-karboxamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 191 591 28 juk. A metilén-kloridos oldatot vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk. A keletkezett nyersterméket „Flash”-kromatografálásnak vetjük alá. A 49:1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluált frakciók tartalmazzák a kívánt 5-ciano • N- [3- [4- (p-fluor-benzoUj-piperidinil] -propil] -2- metoxibenzamidot, mely 133-135 °-on olvad. A terméket hidrokloridjává úgy alakítjuk, hogy metilén-kloridban oldjuk, és savas kongóvörös reakcióig sósavas étert adunk hozzá. A hidrokloridot éter hozzáadásával csapjuk ki. A keletkezett 5- ciano- N[3- [4- (p- fluor-benzoil) -piperidinil] -propil] -2- metoxi-benzamid-hidroklorid 171 °-on olvad bomlás közben. 26. példa 20,8 g (0,1 mól) 2- (2,6 -dimetoxi-piridinil) -2- oxazolint, 22,8 g (0,11 mól) 4- (p- fiuor-bcnzoil)pipcridint és 12,9 g (0,1 mól) diizopropil-etil-amint 120 ml dioxánban keverés közben 16 órán át melegítünk 80 °-on. Ezután metilén-kloridot és vizet adunk hozzá és a pH értéket telített kálium-karbonát-oldat hozzáadásával 9 értékre állítjuk. A rétegeket választótölcsérben választjuk el és a szerves fázist vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk. A keletkezett maradékot 150 ml metanolban oldjuk és keverés közben vizet adunk hozzá. Eközben az N- [2- [4- (p-fluorbenzoil)-piperidinil] -etil] -2,6-dimetoxi-nikotinsavamid válik ki, mely 116-119 °-on olvad. A terméket ügy alakítjuk metánszulfonátjává, hogy kevés metilén-kloridban oldjuk és keverés közben metánszulfonsavas étert adunk hozzá, gyengén savas kongóvörös reakcióig. Eközben az N- [2- [4- (pfluor-benzoil)-piperidinil] -etil] -2,6 -nikotinsav-amidmetánszulfonát válik ki, mely izopropanolból történő egyszeri átkristályosítás után 170-172 °-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 110,6 g (0,8 mól) kálium-karbonátot oldunk 120 ml vízben és 10 °-ra hűtjük le. Ezután 150 ml éter és 100 ml metilén-klorid elegyét, majd 49,2 g (0,24 mól) 2-bróm-etil-amin-hidrobromidot adunk hozzá, majd 40,3 g (0,2 mól) 2,6-dimetioxi-nikotinsav-klorid 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát gyorsan csepegtetjük a reakcióelegyhez 15-20 °-on. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni és ezen a hőfokon még egy órán át keverjük. 50 ml vizet adunk hozzá, a rétegeket választótölcsérben választjuk szét. A szerves fázist vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk. így a 2- (2,6-dimetoxi-pirirnidinil)-2-oxazolint nyerjük, enyhén sárga, kristályos anyag alakjában. 27. példa Egyenként 25 mg hatóanyagot, például 5-ciano[2- [4- (p- íluor-benzoil)-piperidinüJ -etil] -2- metoxibenzamidot tartalmazó tablettákat a következőképpen álljtunk elő: Alkotórészek (1000 tablettára) Hatóanyag Lak tóz 5 Búzakeményítő Polietilén-glikol 6000 Talkum Magnézium-sztcarát lonmentesített víz 10 25,0 g 100,7 g 7,5 g 5.0 g 5.0 g 1.8 g szükség szerint Előállítás Az összes szilárd alkotórészt egy 0,6 mm lyukmé- 15 retű szitán szitáljuk át. Ezután a hatóanyagot, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilén-glikol 100 ml vízzel készített forrásban levő oldatához adjuk. A keményítőcsirizt a porkeverékhez adjuk és a keveréket szükség esetén viz hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35 °-on szárítjuk, egy 1,2 mm lyukméretű szitán áttörjük és mindkét oldalán konkáv, körülbelül 6 mm átmérőjű tablettákká préseljük. 28. példa 30 Hatóanyagként egyenként 0,02 g 5-ciano-N-[2- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidinilJ -etil] -2-metoxi-benzamid-metánszulfonsavas sót tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő : 35 összetétel (10 000 tabléttára) 200.00 g 290.00 g 274/70 g 10.00 g 200.00 g 2,50 g 32.00 g szükség szerint A hatóanyag, a laktóz és 194,7 g burgonyakemé- 50 nyítő keverékét benedvesítjük a sztearinsav etanolos oldatával és egy szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a maradék burgonyakeményítőt, a talkumot, magnéziumsztearátot és a kolloidális sziiícium-dioxidot és a keveréket egyenként 0,1 g 55 súlyú, kívánt esetben osztórovátkával ellátott (finomabb adagolás céljából) tablettákká préseljük. 29. példa 60 Egyenként 0,025 g hatóanyagot, például 5-ciano* N-[2- j4- (p-fluor-benzoil)-piperidinilj-etil]-2-metoxibenzamidot tartalmazó kapszulákat a következőképpen állítunk elő: 65 Hatóanyag Laktóz Burgonyakeményítő Sztearinsav Talkum Magnézium-sztearát Kollodiális szilícium-dioxid Etanol 15
