191586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin- és pirimidin-származékok előállítására
1 191 586 2 Rs hidrogén- vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R5 jelentése csak akkor lehet halogénatom, ha X2 jelentése nitrogénatom, és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sói előállítására. , I | I , A találmány tárgya eljárás új heterociklusos vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre hatnak, A találmányunk szerint előállított (1) általános képletű, két nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus vegyületek képletében 1 ^R, jelentése nitrogénatom vagy-C-1 N\ általános képletű csoport, ! R. jelentése nitrogénatom vagy-CN\ 1 R* általános képletű csoport, azzal a feltételiéi hogy Xt és X2 jelentése egymástól különböző, R] és R2 jelentése —(CH2)nOII általános kép letű csoport , ahol n érteke 1,2,3 vagy 4, vagy (a) jelentése egy nitrogénatomot tartalmazó, 5 vagy 6 tagú telített heterociklikus csoport, mely a 3. vagy 4. helyzetben áz alábbi szubsztituensek egyikét tartalmazza; i) egy —(CH2 ),„ORc általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2;,-Re jelentése hidrogénatom vagy —C(O)—R7 vagy -C(0)-NRBR9 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport, és Rs cs R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ii) oxo-csoport, iii) spiro-l,3-dioxolán-2-il-csoport, Ar jelentése (b) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogén- vagy halogénalom, vagy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkoxi-csoport, trifluor-metil-, hidroxil-, nitro- vagy ciano-csoport, R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy Ar jelentése naftil-csoport, R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R5 jelentése csak akkor lehet halogénatom, ha X2 jelentése nitrogénatom. A találmány szerinti vegyületeket pontosabban az (la) vagy (Ib) képletekkel jellemezhetjük. A találmány szerinti (I) általános képlet fi vegyületek sóit is előállíthatjuk. Äz (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítása is fontos részét képezi a találmánynak. Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő keton-származékból állítjuk elő, melyet a szakirodalomban ismert módon állíthatunk elő. A keton-származékot a megfelelő klórozott aromás vegyületté alakítjuk át, majd az utóbbiból a megfelelő aminvegyületet képezzük. Az (la) általános képletű vegyületek előállítására példát az I. ábrán mutatunk be. A 3-piridazinokat a Journal of tire Âmerical Chemical Society, 1953, il 17- 1119, illetve a Journal of Organic Chemistry 1973, 38 4044-4048. szerint állíthatjuk elő. Az ismeri &-aril-3-k!ór-piridazinokat például 3 Journal of Heterocyclic Chemistry 1973, 38 881 — 892. oldalán leírtak szerint állíthatjuk elő. Ha az R3 szubsztituens hidroxil-csoportot jelent, akkor az R4-re védőcsoportot kell felvinni, például a 6-aril-3-klór-piddazin előállítása során klórhangyasav-etilészterrel való reakciónál. A piridazinnak a hidroxilezett —NRtRj csoporttal való szubsztitúcióját úgy hajijuk végre, hogy a 6-aril-3-klór-phÍdnzint és a !iNR, R2 amint egy alkanolban forráshőmérséklcten melegítjük. Ezután a terméket savkloridda! észterezhetjük tercier amin jelenlétében egy aprotikus oldószerben, például tetrahidrefuránban való melegítéssel. Az N-monoszubsztituált karbamátot szintén, előillítliatjuk a hidroxilezett amin és egy izocianát reakciójával, amelyet egy aprotikus oldószerben, például 'etrahidrofuránban való melegítéssel hajtunk végre. Hasonlóan a diszubsztituált N,N-karbamátokat is előállíthatjuk az oldat refluxhomérsékletén karbamoiikloriddal >'aló reakcióval oldószer, mint például a dioxán és savmegkötőszer, például trietil-ainin jelenlétében. Ha a ciklikus amin oxo-csoporttal helyettesített, ?z (I) általános képletű vegyületet a megfelelő ciklikus acetal savas hidrolízisével állíthatjuk elő. Ennek megfelelően az (l) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, mely képletben , \ Xj jelentése nitrogénatom vagy ^.C~0 csoport, f \ X2 jelentése nitrogénatom vagy ,,C—O csoport, azzal a feltétellel, hogy Xi és. X^ jelentése egymástól különböző, Ar jelentése a tárgyi körben megadott, foszforoxi-kloridda! reagáltatunk a reakcióelegy forráshőmérsékletén, és az így kapott (III) általános képletű vegyületet, mely képletben XÏ jelentése nitrogénatom vagy ^C-Cí csoport, X'í jelentése nitrogémitom vagy ^.C—Cl csoport, azzal a feltétellel, hogy X" és Xj jelentése egymástól különböző, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
