191586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin- és pirimidin-származékok előállítására
3 191 586 4 Ar jelentése a tárgyi körben megadott, egy HN r; rí általános képletű aminnal reagáltatjuk, mely képletben R’i és Ri jelentése (Cn2)„OII általános képletíí csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, vagy (a') jelentése egy nitrogéntomos tartalmazó, öt- vagy hattagú, telített heterociklikus csoport, mely 3. vagy.4. helyzetében vagy egy —(CH2)mOM általános képletű csoportot (R6 jelentése hidrogénatom), ahol m jelentése 0, 1 vagy 2, vagy egy spiro-1,3-dioxolán-2-il-csoportot tartalmaz, egy alkoholban a reakcióelegy forráshőmérsékletén, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, mely képletben X, jelentése nitrogénatom vagy X-N \ Rí Rí általános képletű csoport, mely képletben RÍ és Rí vagy (a') jelentése a fentiekben rpegadott, X2 % jelentése nitrogénatom vagy^X—N általános képletű csoport, mely képletben Rj és Rí vagy (a') jelentése a fentiekben megadott, azzal a feltétellel, hogy Xt és X2 jelentése egymástól különböző, Ar jelentése a tárgyi körben megadott, . R5 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben a kapott — R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet észterezve az R6 helyén -C(0)R7 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, mely képletben R7 jelentése a fentiekben megadott, vagy — R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet 1-5 szénatomot alkil-izocianáttal reagáltatva R6 helyen —C(0)NHR9 (mely képletben R9 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy — R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet di(l-5 szénatomos alkil)-karbamoil-halogcniddel reagáltatva R6 helyén -C(0)NR8R9 általános képletű csoportot (mely képletben R8 és R9 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport) tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy — savas közegben hidrolizálva az (a) általános képletű csoport szubsztituenseként jelenlevő spiro-1,3-dioxo!án-2-i!-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülcteket az (a) csoport szubsztituenseként oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, és/vagy az így kapott (I) általános képletű vegyületet, mely képletben X,, X2 , Ar jelentése a tárgyi körben megadott, R5 jelentése hidrogénatom, halogénezéssel az Rs helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át, és kívánt esetben az így kapott terméket szerves g vagy ásványi savakkal gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk. 1. példa 3-{ 4-hidroxi-piperidino)-6-(2-nitro-fenil)-piridazin (SR 41673) előállítása Az irodalomban leírt módszereket használva 15 3-klór-6-(2-nitro-fenil)-piridazint (o. p.: 138—140 °C) állítottunk elő. A termék 3 g-ját 3,86 g 60 ml butanolban oldott 4-hidroxi-piperidinnel kevertük össze, és az elegyet 5 órán keresztül 100 °C-on tartottuk állandó keverés közben. 20 A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot vízzel felvettük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, nátriumszulfáton szárítottuk és ismét bepároltuk. A maradék olajat szilikagél oszlopon kromatografáltuk eluens- 25 kent kloroform: metanol 90: 1 térfogatarányú elegyét használva. Az oldószerek lepárlása után a maradék olaj kikristályosodik. Az anyagot acetonitrilből átkristályosítottuk, így 2,6 g cím szerinti terméket nyertünk. O. p.: 138-139 °C. 30 2. példa 3-(44iidroxi-piperidino)-ú-(2-klórjenil)-piridazin 35 (CM 4090 7) előállítása A kiindulási 3-klór-6-(2-klór-fenil)-piridazint (o.p.: 146—147 °C) az irodalomban ismertetett módszerek szerint állítottuk elő. A kapott anyag 5 g-ját 120 ml n-butanolban oldottuk és 6,74 g 4-hidroxi-piperidinnel kevertük össze, majd forrásig melegítettük és refluxáltattuk. Az 1. példa szerinti eljárást követve 5 g CM 40907-et állítottunk elő absz. etanolból való átkristályosítás után. O.p.: 154-155 °C. 3. példa 50 3-{4-butiroiloxi-piperidino)-6-(2-klór-fenil)-piridazm (SR 41172) előállítása 2,9 g CM 40907-el 100 ml Ictraliidrofuránban oldottunk fel, majd 3,5 ml trietil-amint és 2,6 g butiril-kloridot adtunk hozzá, és az elegyet 3 napon keresztül refluxáltattuk. Ezután 0,7 ml trietil-amint és 0,52 ml butiril-kloridot adtunk hozzá, és a reakcióelegyet további 24 órán keresztül refluxáltattuk. A reakcióközeget szárazra pároltuk, a maradékot 1 N sósavval felvettük és éterrel mostuk. Ezután nátrium-karbonátot adtunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra párol- 05 tűk. A maradék olajat szilikagél oszlopon kromatogra-3
