191566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-6-(szubsztiruált-fenil)-2,3-dihidro-3-imino-2-alkil-1,2,4-triazin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 566 2 B) példa Membrán-potenciálra gyakorolt hatás tengerimalac szívizom-preparátumon 5 A vizsgálatot Campbell (Brit. J. Pharmac. 77, 541-548 [1982]) módszere szerint végezzük, az alábbiak szerint: Hím tengerimalac jobb szívkamrájából kimetszett csíkokat 1 Hz frekvencián elektromosan stimulálunk, kétpólusú ezüsthuzal pont- iq elektród segítségével. A preparátumokat 0-3 xl0~4 mólnyi mennyiségű 1., 3. vagy 4. példa szerint előállított vegyületet tartalmazó módosított Tyrodesoldatba helyezzük, és megfigyeljük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását a 15 membránpotenciái változásának maximális mértékére az akciós potenciál 0-fázisa alatt (vmaj[). Megfigyeléseink szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 3 x 10~7 — 3 x 10“* mól mennyiségben dózisfüggő csökkenést okoznak a szív 20 akciós potenciál 0-fázisának emelkedési sebességében. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. Az Cn50 érlek azt a dózist jelenti mólban kifejezve, amely a vm,. érteket 50 %-kal csökkenti. m,u 25 2. táblázat A hatóanyagot a laktózzal és a keményítővel öszszekeverjük, majd a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A kapott granulátumot szárítjuk, magnézium-sztearáttal keverjük és 293 mg átlagos súlyú tablettává préseljük. P2. példa Tabletta előállítása Összetevő Mennyiség (mg/tableita) (I) általános képletű hatóanyag 35,0 Iaktóz 1 ! 0,0 előzselatinált gabonakeményítő 2,5 burgonyakeményítő 12,0 magnézium-sztearát 0,5 A finomra őrölt hatóanyagot alaposan összeke\ érjük a porított Iaktóz-, gabonakemény ítő« és magnézium-sztearát-adalékanyagokkal. Ezután a keverékből 160 mg súlyú tablettákat préselünk. P3. példa Vegyület példa száma) EC50 (mól) 30 1. 1,3 xlO'4 3. 5,9 XlO'6 4. 2,2 xlO'6 35 C) példa Toxicités vizsgálata 40 A 4. példa szerint előállított vegyületet 2-3-szoros hatásos dózisban adagoljuk naponta, 14 napon át beagle kuty áknak. Nem észlelünk kifejezett toxicítást. 45 Az akut LD50 érték patkányban a 4. példa szerint előállított vegyidet esetén 8,34 mg/kg iv. adagolás, és 25,5 mg/kg se. adagolás esetén. A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példákkal ismertetjük. Pl. példa Tabletta előállítása 55 összetevő Mennyiség (mg/tabletta) 5(3)-amino-6-(2,3-diklór-fenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2- -izopropil- 1,2,4-triazin 35,0 60 Iaktóz 200,0 K u k 0 r ica k e m é ny í t ő 50,0 poli(vinil-pirrolidon) 4,0 magnézium-sztearát 4,0 65 Injekció előállítása Összetevő Men ny iség/a m p u I Ja (I) általános képletű vegyület 35.0 mg víz injekciókészítésre, q. s3 1,0 ml A finomra őrölt hatóanyagot feloldjuk az injekciókészítésre alkalmas vízben. Az oldatot szűrjük és autoklávban sterilizáljuk. P4. példa Kúp előállítása Összetevő Mennyiség/kup (I) általános képletű vegyidet 35,0 mg kakaóvaj vagy WecobeeTM bázis 2,0 g (Wecobee márkanév, hidrogénezett zsírsav az összetétele) A finomra őrölt hatóanyagot összekeverjük a megolvasztott kúp-alapanyaggal (kakaóvajjal vagy WecobeeTM bázissal), öntőformába öntjük és hagyjuk lehűlni. P5. példa Szirup előállítása összetevő Mennyiség/5 ml (I) általános képletű vegyület 25.0 mg etanol 9.3 mg szacharóz 2,0 mg metil-paraben 9-5 mg 7
