191566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-6-(szubsztiruált-fenil)-2,3-dihidro-3-imino-2-alkil-1,2,4-triazin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

191 566

2

1

Biológiai példák A) példa

Anti-aritmiás hatás vizsgálata altatott patkányon

200-300 g súlyú hím Wistar patkányokat használunk. Az altatást halothane—levegő keverékkel kezdjük, és 3 mg/ml koncentrációjú pentobarbiton-nátrium és 9,5 mg/ml koncentrációjú kloralóz-elegy intravénás adagolásával tartjuk fenn, a combvénába vezetett kanülön keresztül. A légcsőbe kanült vezetünk, és az állatot Palmer-féíe kisállat-lélegeztető készülékkel lélegeztetjük (72 ütem/perc, közel 1 ml/100 g). A rektális hőmérsékletet termosztát segítségével az egész kísérlet alatt 37 °C-on tartjuk. A nyakvénába illesztett kanülön át adagoljuk az akonitint, és a nyaki verőérbe vezetett kanül útján mérjük a vérnyomást. A bőr alá tűelektródokat illesztünk az elektrokardiogram regisztrálása céljából.

Miután az állat vérnyomása 10-15 perce stabilizálódott, desztillált víz és sósav elegyében oldott, 5 % -os dextrózoldattal hígított akonitinoldatot adagolunk az állatnak a nyakvénába vezetett kanülön át, 1 /cg/perc (0,03 ml/perc) sebességgel. A vizsgálat végpontjának azt a teljes akonitin-dózist tekintjük, amely legalább 1 másodpercen át tartó kamrai tachycardia! vagy kamrai fibrillációt (VT vagy VF) okoz.

Az anti-aritmiás hatás meghatározása céljából a vizsgálandó vegvületet az akonitin-infúzió megindítása előtt 15 perccel adjuk az állatnak, és összehasonlítjuk a kezelt és a kontroll csoportban azt az, akonitin-dózist, amely a kamrai aritmiák kiváltásához szükséges. A találmány szerinti eljárással elő- 5 állított vegyületeket mezilát- vagy hidrogén-klorid-só formájában vizsgáljuk, melyet közvetlenül az 5 %-os dextróz-oldatban való beadás előtt állítunk elő. Minden egyes vizsgálandó vegyületet 0,5 ml dózistérfogatban adagolunk a combvénába illesztett 10 kanülön keresztül.

Az intravénásán adagolt akonitin az altatott patkányokban igen hamar kiváltja mind az egygócú, mind a többgócú ventrikuláris extrasziszfolékat. Minden állatban gyors kamrai tachycardia vagy 15 kamrai fibrilláció alakul ki. A ventrikuláris tachycardia (10 egymást követő ütés) vagy ventrikuláris fibrilláció kialakulásához szükséges akonitin-dózis a kontroll állatokban 19,95 ± 0,6 mg/kg (n = 56). Ha az állatot kinidinnel, prokainamiddal, fenitoin- 2° nal, propranolollal, lidokainnal vagy verapamillal előkezeljük, az azonos mértékű ventrikuláris aritmiák kiváltásához szükséges akonitin-dózis nő, a kontrolihoz viszonyítva (lásd 1. táblázat). A lenti ismert vegyületekkel való előkezelés a nyugvó diaszfolés 2® vérnyomás jelentős csökkenését is eredményezi (1. táblázat).

A találmány szerinti vegviilctekkel végzett előkezelés hatására a ventrikuláris aritmiák kiválíásához szükséges akonitin-dózis a vizsgált vegyülctek u dózisától függő mértékben növekszik. A vizsgálati eredményeket az 1. táblázatban közöljük.

1. táblázat

Anti-aritmiás vegyület (a számok a példák számát jelentik)

Dózis

(mg/kg)

ÍV.-T vagy VF kiváltásához zükséges akonitin-dózis növekedése (%)

Dias? tol és vérnyomás csökkenése (%)

Kinidin

10

8

43

Prokaínamid

20

11

22

Fenitoin

10

19

4

Propranolol

1

X

51

0

Lidokain

10

44

1

Verapamil

1

84

68

I.

1

29

1 1

2.

5

440

10

3.

1

144

8

4.

1

490

13

5.

5

30

5

6.

5

149

1

7.

5

106

13

8.

10

51

8

9.

!

32

4

10.

1

115

3

11.

1

33

7

12.

1

14

5

13.

1

146

1

14.

1

8

2

15.

1

12

5

16.

1

15

3

17.

1

154

3

18.

1

46

!

6