191566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-6-(szubsztiruált-fenil)-2,3-dihidro-3-imino-2-alkil-1,2,4-triazin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 566 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 5(vagy 3)-amino-6-(szubsztituált-feniI)-2,3(vagy 2,5)-dihidro-3(vagy 5)-imino-2-alkil-l,2,4-triazinszármazékok és sóik, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó, szívrendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítá-S3íH. A 759 014 számú brit szabadalmi leírásban ismertetett (A) általános képletű triazinszármazékok - a képletben X és Y jelentése hidrogén- és/vagy halogénatom - állatokban bakteriális és malária-fertőzés elleni hatással rendelkeznek. A 21 121 közzétételi számú európai szabadalmi leírásból ismertek olyan (A) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport a benzolgyűrű 2-es helyzetében, és Y jelentése hidrogénatom (vagy X klóratom jelentése esetén attól elférő), vagy egy vagy több meghatározott szubszti- H'ens a benzolgyűrű egyéb helyzeteiben, ezek különféle központi idegrendszeri rendellenességek, különösen epilepszia kezelésére használhatók. A 24 351 közzétételi számú európai szabadalmi leírásból ismertek olyan (A) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése 2-klór-atom és Y jelentése hidrogénatom vagy 4-klór-atom, vagy X és Y jelentése 3- és 4-klór-atom, ezek is központi idegrendszeri hatással rendelkeznek, és különösen epilepszia kezelésére használhatók. Az 1 248 262 számú brit szabadalmi leírás ismerteti többek között a (B) általános képletű triazinszármazékokaf - a képletben R jelentése halogénatom, ciano-, tiocianáto-, nitro-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú a Ikil-merkapto-csoport; n értéke 0, 1, 2 vagy 3; R! jelentése rövid szénláncú alifás szénhidrogéncsoport, amino-, rövid szénláncú alkil-amino- vagy rövid szénláncú díalkil-amino-csoport; R2 jelentése rövid szénláncú alifás szénhidrogéncsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alifás szénhidrogéncsoport. A fenti vegyületek erős herbi cid tulajdonságokkal rendelkeznek. A 77 983 közzétételi számú európai szabadalmi leírás mint vérnyomáscsökkentő és trombózisgátló vegyületeket ismerteti a (C), (D) és (E) általános képletű triazinszármazékokat. A fenti képletekben Rn jelentése többek között arilcsoport; R1Z és R15 jelentése többek között rövid szénláncú alkilcsoport; R13 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy aralkilcsoporí ; R14 jelentése rövid szén láncú alkilcsoport; X jelentése oxigén- vagy kén atom és Y jelentése többek között amino-, hidrazino- vagy amidinocsoporí lehet. Tapasztalataink szerint az új 5(vagy 3)-amino-6- - (szubsztituált fenil)-2,3(vagy 2,5)-dihidro-3(vagy 5)-imino-2-alkii- 1,2,4-triazinok szívrendellenességek kezelésében hatásosnak mutatkoznak, és különösen az aritmiák kezelésére használhatók. Ennek megfelelően találmányunk tárgya az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, és R2, R3, R4, Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, 1-3 halogénatom, egy 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-9 szénatomos alkoxiesoport és 5-imino tautomerjeik, valamint sóik előállítására szolgáló eljárás. Savaddíciós só előállítása esetén a 4-es helyzetben lévő nitrogénatom van protonálva, és a vegyület 3,5-diamino-konfigurációt vesz fel. R1 jelentése célszerűen 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, izopropiJ- vagy n-propilcsoport. Az R2—R6 csoportokban a szénatomok összes száma előnyösen nyolcnál kevesebb. A fenilcsoporton legfeljebb három szubsztituens van, a szubsztituensek száma előnyösen egy vagy kettő. Előnyösen a fenilcsoport 2-es helyzetében van egy szubsztituens. R2-R6 jelentése előnyösen halogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxiesoport. Különösen előnyösek a 2,3-, 2,5- vagy 2,3,5-helyzetű di- vagy trihalogén(különösen klór-) és a 2-peníiloxi-he!ycttesítések. Előnyös vegyületek az alábbiak : 5(vagy 3)-amino-6-(2,3-dikiór-fenil)-2,3(vagy 2,5)-dihidro-3(vagy 5)-imino-2-izopropil- 1,2,4-triazin ; 5(vagy 3) - amino- 6 - (2,3,5 - triklór - feni!) - 2,3 (vagy 2,5)-dihidro-3(vagy 5)-imino-2-meíil-1,2,4- -triazin; 5(vagy 3) - amino-6-(2,3~dikiór-fcnil)-2,3(vagy 2,5)-dihidro-3(vagy 5)-imino-2-(n-propil)-l,2,4-triazin; és 5(vagy 3)-amino-6-(2-pentiloxi-fenil)-2,3(vagy 2,5)-dihidro-3(vagy 5)-imino-2-metil-1,2,4-triazin. Só alatt előnyösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat értünk, de a találmány tárgykörébe tartoznak az előállítás során használható egyéb sók is. Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók például a szerves savakkal — így citromsavval, borkősavval, tejsavval, piroszőlősawai, ecetsawal, malonsawal, borostyánkősavval, oxálsawal, fumársawal, maleinsawal, oxálecetsawal, metaoszAilfonsavvaf, p-toluolszulíonsawal, benzolszulfonsavval, glutaminsawal, naftoesavval vagy izetionsavval - vagy a szervetlen savakkal - így hidrogén-kloriddai, kénsawal vagy' foszforsawai - alkotott sók. A találmány szerinti eljárással előállíthatok a hatóanyagként (I) általános képletű vegyüietet, vagy annak automer formáját, vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények is, amelyek kardiovaszkuláris rendellenességek, különösen humán aritmiák kezelésére használhatók. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek krónikus ventrikuláris tachyaritmiák, egygócű és többgócú extraszisztolék vagy hasonló rendellenességek megelőzésére és kezelésére használhatók. A fenti aritmiák szívinfarktus eredményeként jöhetnek létre, és gyakran krónikus betegséget jelentenek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
