191566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-6-(szubsztiruált-fenil)-2,3-dihidro-3-imino-2-alkil-1,2,4-triazin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 566 2 A találmány szerint a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyiilctet, annak tautomerjét vagy sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé formáljuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben a hatóanyag mennyisége elegendő a szívrendellenességek megszüntetésére in vivo. A gyógyszerkészítményben használt hordozóanyagok szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú, egyébként inert, vagy gyógyászatilag elfogadható anyagok lehetnek, amelyek a hatóanyaggal is összeférhetők. A gyógyszerkészítményeket orálisan vagy parenlerálisan adagolhatjuk, például kúp, balzsam, krém, por vagy bőrre tapasztott lemezke formájában. A gyógyszerkészítményt előnyösen orálisan vagy intravénás injekció formájában adagoljuk. Az orálisan adagolható finom porok vagy granulák hígító-, diszpergáló- és/vagy felületaktív szereket tartalmaznak, és italban, vízben, szirupban, kapszulában, ostyában, szilárd állapotban vagy nem vizes szuszpenzióban - ebben az esetben szuszpendáiószert is tartalmazhatnak -, vizes szuszpenzióban vagy szirupban szuszpendálva adhatók a kezelendő alanynak. Kívánt vagy szükséges esetben ízesítő-, konzerváló-, szuszpendáló-, töltő- vagy emulgeálószereket is tartalmazhatnak a készítmények. A száraz porok vagy granulák tablettává préselhetők vagy kapszulába tölthetők. Az injektálásra szánt készítmények steril vizes injekcióoldat formájában lehetnek, melyek antioxidánst vagy puffert is tartalmazhatnak. Mint fentebb említettük, a szabad bázist vagy sót tiszta formában is alkalmazhatjuk, egyéb adalékanyagok nélkül, ebben az esetben a legelőnyösebb hordozó a kapszula vagy az ostya. A hatóanyagot tiszta formában hatásos dózisegységként, például tablettává préselve is alkalmazhatjuk. A gyógyszerkészítmények egyéb adalékanyagokat is tartalmazhatnak, például szilárd vagy cseppfolyós hígítószcrcket - így laktózt, keményítőt vagy kalcium-foszfátot (főleg a tabletták vagy kapszulák), olívaolajat vagy etil-olcátot (a lágy kapszulák), vizet vagy növényi olajokat (a szuszpenziók vagy emulziók) - csúsztatóanyagokat - például talkumot vagy magnézium-sztearátot - gélesítőszereket - például kolloid agyagokat — töltőanyagot - például tragantgyantát vagy nátrium-alginátot - vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagot - például ncclvesílőszcrt, konzerválószert, puffert vagy antioxidánst —, amelyek a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazhatók. A tabletták vagy egyéb formák, melyek elkülönített egységekből állnak, célszerűen annyi hatóanyagot tartalmaznak, amennyi az adott adagban hatásos, vagy annak osztott részét, illetve többszörösét (például egy egység 5-500 mg, rendszerint 10- 250 mg hatóanyagot) tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények emlősökben szívrendellenességek, különösen humán aritmiák kezelésére alkalmazhatók, oly módon, hogy a kezelendő alanynak nem toxikus, hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk, Mint fentebb említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen orális gyógyszerkészítmények vagy intravénás injekció formájában alkalmazzuk a szívrendcllcncsségek kezelésére. Az (I) általános képletű hatóanyagot rendszerint 0,01—20 mg/kg/nap dózisban, előnyösen 0,1-5,0 mg/kg/nap dózisban alkalmazzuk. Felnőtt ember dózisa ennek megfelelően általában 0,7-1400 mg/ nap, előnyösen 7—350 mg/nap lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (1!) általános képletű vegyületet - a képletben R2-R6 jelentése a fent megadott — egy (111) általános képletű vegyü- Iettel - a képletben Q jelentése távozó csoport, előnyösen halogénatom vagy szulfonsavszármazék, így alkil-szulfonil-oxi-, aril-szulfonil-oxi- vagy nrnikil-szulfonil-oxi-csoport és R1 jelentése a fenti - reagáltatunk [noha a (II) általános képiéiben az egyszerűség kedvéért a hidrogénatomot a 2-hclyzctben ábrázoltuk, a gyakorlatban a hidrogén eltolódik, és 3-amino-tautomer formában is felírható a vegyidet]. A (II) általános képletű vegyületet a szokásos körülmények között alkilezziik, aralkilezziik a (Ifi) általános képletű vegyülettel, olyan poláros oldószerben, amelyben az adott (II) általános képletű vegyúlet 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten oldódik. A (II) általános képletű vegyületeket például a 21 121 közzétételi számú európai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai, a (II) általános képletű vegyületek közül újak azok, amelyek képletében R2-R6 jelentése a fentebb megadott, de hidrogén-, halogénatomtól vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő. A 'alálmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetmi. /. példa 5(vagy 3)-Amino-6-(2,3-dik!ór-fenil)-2,3(\'agy 2,5)-dlhidro-3(vagy 5)-imino-2-metil-1,2,4-tr'umn előállítása 2,3- Diklór-benzoesa v előállítása 37,3 g (0,14 mól) 2,3-diklór-jód-bcnzoll 300 ml nátriummal szárított éterben oldva 3,65 g (0,15 grammatomtömeg) magnézium-forgácshoz és kristályos jódhoz csepegtetünk, melegítés közben, a Grignard-reagens kialakítása céljából. Az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és nitrogénatmoszferáhan cseppenként keverés közben 250 ml, kb. 100 g száraz jeget (C02) tartalmazó, nátriummal szárított éterbe csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át keverjük, egy éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre fci-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
