191558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás késleltetett hatóanyagleadás, poliakrilát-alapú, osztható tabletta előállítására
1 191 558 2 lett savas vagy bázisos csoportokat tartalmazó etilénpolimereket tartalmaznak, mint például a poli(met)akrilsavak vagy a poli(met)akriIsav-N-N-dimetil-amino -észterek vagy a polivinilpirrolidon, amelyek szintén lehetnek kopolimerek. Savas csoportokat 5 tartalmazó polimer például a kereskedelemben kapható Eudragit L 100, amely metakrilsav és metakrilsav-metilészter kopolimerje, és molekulasúlya körülbelül 250 000. Bázisos csoportokat tartalmazó anyag a Rohm GmbH, Darmstadt, NSZK Eudragit i o E 100 készítménye. A találmány szerint farmakológiai hatóanyagként savas, bázisos vagy közömbös, körülbelül 500 molekulasúly-határig terjedő anyagok használhatók fel. A hatóanyagoknak kis adagokban hatásosaknak kell 15 lenniük. Ebből a szempontból elsősorban azok a hatóanyagok jönnek számításba, amelyeket általában össz-tablettasúlyban max. 50 mg-os adagban alkalmaznak. A tabletták súlya nem kritikus. Egy tabletta súlya 20 általában ne haladja meg az 1,000 mg-ot. A késleltetett hatóanyag-leadás biztosítására a poliakrilátba ágyazott hatóanyagok diffúziós együtthatója 10“5 és 10'7 cm2h'1 között legyen. A felszabadulási sebességet a diffúziós együtt- 25 hatón kívül a molekulárisán diszperz eloszlású hatóanyagot tartalmazó poliakrilát-részecskék részecskenagysága és szemcsenagyság-eloszíása is meghatározza. A részecskenagyság célszerűen 10-500 fim. Az ennél kisebb szemcsenagyságú anyagból a fel- 30 szabadulás általában gyorsabb; így a szemcsék nagyság szerinti frakcionálásával változtatható a felszabadulás sebessége. Fordított esetben különböző szemcsenagyság-frakciók keverhetők egymással a megfelelő felszabadulási sebesség elérésére. A felszabadulás sebessége ezenfelül savas vagy lúgos gyógyszerészeti hatóanyagok esetében azáltal is szabályozható, hogy olyan poliakrilát anyagot használunk, amely savas vagy bázisos csoportokat 4Q tartalmaz. Valamely bázisos hatóanyag és a poliakril savas csoportjai, illetve valamely savas hatóanyag és a poliakrilban található bázisos csoportok közötti sóképzéssel a felszabadulás sebessége csökkenthető. 45 Végül, a felszabadulás sebessége diffúziót befolyásoló anyagokkal is változtatható, például polívinilpirrolidonnal, cellulóz-észterrel. A tablettához szükséges finom szemcséjű poliakrilát előállítását, amely a hatóanyagot molekuláris 50 diszperzióban tartalmazza, különleges módon, különálló két lépésben kell végrehajtani. Mindenekelőtt megállapítottuk, hogy a kísérlet, amelyben a hatóanyag és a poliakrilát szerves oldószeres oldatát közvetlenül akartuk tablettázható 55 hordozóanyaggal granulálni, kudarccal végződött. Az ebből a granulátumból előállított tabletták hatóanyagának felszabadulási sebessége 15 perc alatt körülbelül 90 %-os volt. Az eredmény azt mutatja, hogy a granulálási és ezt követő szárítási eljárás 60 folyamán a hatóanyag és a polimerhordozó túlságosan szétválik a tablettázási segédanyagok felületén, vagyis a hatóanyag nem ágyazódik be, illetve nem kötődik a polimerben. Az osztható, késleltetett hatóanyag-leadású tablettát úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a poliakriláttal - (1:5)—(1:200) tömegarányban - együtt szerves oldószerben oldjuk, az oldószert kiűzzük, a szilárd, hatóanyag-tartalmú poliakrilátot az üvegesedési hőmérséklet alatti hőmérsékleten megőröljük, a hatóanyag-tartalmú poliakrilátport a szokásos tablettázási segédanyagokkal együtt feldolgozzuk, és a granulátumot olyan tablettákká készítjük ki, amelyek adott esetben osztóhornyot tartalmaznak. A hatóanyag és a poliakrilát-tartalmú oldat oldószereként elsősorban könnyen elpárologtatható oldószerek jönnek számításba, például metanol, etanol, aceton, metilén-klorid, ecetsav-metil- és -etil-észter, acetecetsav-metil- és -etilészter, vagy észterek, mint a tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy dimetil-szulfoxid, vagy ezen oldószerek elegye. Ha lehetőleg alacsony hőmérsékleten gyors elpárologtatást akarunk elérni, a hatóanyag- és poliakrílát-tartaimú oldatot lapos edényekbe, például tálakba önthetjük, így viszonylag kis rétegvastagság alakul ki. Száradás után hártya képződik, amelynek hossz- és vastagsági méretei az alkalmazott bepárlóedénytől függenek. Az így kapott, a hatóanyagot molekuláris diszperzióban tartalmazó poliakrilát bizonyos mértékig nyúlós és ragadós, és így nem őrölhető. A polimert felaprításhoz az üvegesedési hőmérséklete alá kell hűteni. A hűtést például szilárd vagy folyékony szén-dioxiddal, cseppfolyósított iners gázzal hajthatjuk végre. A polimer ezáltal törékennyé válik, és összetörhető. A megőrölt anyag szobahőmérsékletre való melegedésekor ismét hajlamos az összetapadásra. Ezért célszerű, ha az őrlés folyamán finom szemcsés, iners töltőanyagot adunk hozzá, például tejcukrot, finom szemcsés kovasavat, magnézi um-sztearátot vagy egyéb finom szemcsés csúsztatóanyagot. A hatóanyag-tartalmú poliakrilát és a finom szemcsés töltőanyag tömegaránya széles határok között változhat, és 10:1-től 1:4-ig terjedhet. Ezen a módon könnyen folyó por keletkezik, amelyet egy következő lépésben a szokásos tablettázási segédanyagokkal, a szokásos osztóhornyos tablettázóprésben, osztóhornyos tablettává préselhetünk. Tablettázási segédanyagként elsősorban kötőanyagok, iners töltőanyagok, csúsztató- és kenőanyagok és szétesést elősegítő anyagok jönnek számításba. Az alábbi példák az eljárás szemléltetésére szolgálnak. 1. példa Megfelelő edénybe liofilizált 40 g Eudragit E 30 D-t, 5 g klonidin bázist és 455 g acctont töltünk, és az oldatot teljesen víztisztává válásig keverjük. Megfelelő tálba töltjük, amiből az oldószer szobahőmérsékleten el tud párologni. A visszamaradó, hatóanyag-tartalmú hártyát száraz jéggel körülbelül -40 °C-ra lehűtjük, és 9:1 tömegarányban hozzáadott tejcukorral együtt forgókéses malomban, hűtés köztien, részletekben megőröljük. Könnyen folyó port kapunk, amely 10—500 /am szemcseméretű, hatóanyag-tartalmú poliakrilátból áll. 3
