191558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás késleltetett hatóanyagleadás, poliakrilát-alapú, osztható tabletta előállítására
1 191 558 2 A találmány tárgya ejárás szabályozott és késleltetett hatóanyag-leadású, poliakrilát alapú, osztható tabletta előállítására. Ismeretes, hogy előállíthatok olyan szilárd gyógyszerkészítmények, amelyek a teljes gyomor-bélrendszerben hosszabb időn át egyenletes hatóanyagfelszabadulást biztosítanak, és ezáltal gondoskodnak a testben az állandó hatóanyag-koncentrációról. Ezek a depókészítmények lehetővé teszik, hogy a gyógyszerkészítményeket naponta kevesebbszer kelljen beadni, és így a kezelést lényegesen le lehessen egyszerűsíteni. Depóalakban általában tablettákat és kapszulákat adnak be, amelyeket a hatóanyag leadását szabályozó bevonattal láttak el. Javasolták már azt a megoldást is, hogy a késleltetett leadású készítményeket olyan granulátumkeverékből állítsák elő, amelyek egyes részei a hatóanyagot eltérő sebességgel adják le. Ezenfelül osztóhoronnyal ellátott tabletták is ismertek, amelyek lehetővé teszik a készítmények részadagokban való beadását a speciális kezelési követelményeknek megfelelően. Az ilyen osztható tabletták elsődleges követelménye, hogy könnyen és biztosan oszthatók legyenek, és töredékeikben is biztosítsák a pontos adagolást. A késleltetett hatású bevonatos tabletták hátránya, hogy az osztás következtében a tabletta teljes felülete döntően megváltozik, azaz megnagyobbodik, és hogy a késleltetett hatást biztosító bevonat egy része megszűnik. Ezáltal a hatóanyag-leadás jellemzői lényegesen megváltoznak, úgy, hogy sok esetben az osztható, késleltetett leadású tabletta részei egyáltalán nem vagy csak nagyon korlátozott mértékben rendelkeznek a késleltetett és folyamatos hatóanyag-leadással. A fent említett hátrány legalább részleges kiküszöbölésére a 30 30 622 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratban hosszúkás alakú késleltetett hatású tabletta alkalmazását javasolják. Ez hosszúkás alakú préselt forma, amelyet adott esetben bevonattal látnak el, s amelyet egy késleltetett és szabályozott hatóanyag-leadást biztosító segédanyagban legalább egy hatóanyagot tartalmazó anyagból állítanak elő. Ennek a tablettának geometriai méretviszonyai folytán meghatározott követelményeknek kell eleget tennie. A 30 30 622 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat szerinti késleltetett hatású tabletta hátrányai a következők: (1) Mivel ennél a késleltetett hatású kikészítési formánál a hatóanyag felszabadulásának sebessége a teljes felület nagyságának cs minőségének függvénye, és a tabletta osztásával a teljes felület minősége és nagysága megváltozik, elkerülhetetlen, hogy a tabletta osztásakor a részek hatóanyagának felszabadulási sebessége megváltozzék, még akkor is, ha a késleltetett hatás meglepő módon kisebb a vártnál. (2) A késleltetett hatás meghatározott alakhoz és mindenekelőtt a geometriai méretek bizonyos arányához kötött. Osztóhoronnyal ellátott kerek depótabletták nem állíthatók elő a korábban leírt módon. (3) A tabletták préselési technológiája során tapasztaltak arra tanítanak, hogy elsősorban mély hornyok kialakításakor az osztóhorony közelében kialakuló eltérő tömörítési viszonyok következtében a préselt készítmények inkább az osztóhorony mellett, mint abban törnek el. Ezért az ilyen kikészítési formáknál a technika jelenlegi állása szerint számítani kell a tört részek rossz adagolási pontosságára. Végül perorálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények is ismertek, amelyekben a hatóanyag vala mely polimerbe van beágyazva. Az ilyen gyógyszerkészítményeket általában úgy állítják elő, hogy a hatóanyagot a polimerrel együtt valamely oldószerben feloldják, az oldószert clpárologtatják, és a szilárd elegyet granulálják. Az oldószer eltávolítását és a granulálási általában egy munkamenetben, porlasztásos szárítással végzik. Az ilyen típusú gyógyszerkészítmények előállításának célja, hogy a hatóanyag a polimerben finoman diszpergált formában legyen elosztva, és az oldandó anyag felületét növeljék az oldódás gyorsítására és késleltetése megakadályozására. Találmányunk célkitűzése olyan osztható, késleltetett hatású tabletta előállítása, amely nincs kötve a geometriai méretek meghatározott arányához, és mindenekelőtt a hatóanyag-felszabadulás sebessége semmiféle módon nem függ a teljes felület nagyságától és minőségétől. A találmány szerinti késleltetett hatású tablettát úgy kell előállítani, hogy a széttört részek hatóanyag-leadási jellemzői azonosak legyenek a részekre nem tört tablettáéval. Találmányunk szerint poliakrilát-alapú, késleltetett hatóanyag-leadású, osztóhomyos tablettát állítunk elő. A tabletta a finom szemcsés poliakrilát anyagban molekuláris diszperzióként elosztott hatóanyagból és a szokásos tablettázási segédanyagokból álló préselt tabletta. Poliakrilátként akril- és metakrilsav metil- és/ vagy etilésztereinek kopolimerjét használjuk. A kopolimer átlagos molekulasúlya körülbelül 800 000 legyen. Lényeges, hogy meghatározott módon polimerizált akrilátot használjunk. Az akrilát-kopolimert emulziós polimerizációval kell előállítani, és részecskenagysága célszerűen 140 nm legyen. Más módon előállított poliakrilátok, például oldószeres vagy tömbpolimerizátumok a találmány szerinti célra nem alkalmasak. A szilárd anyagot az emulzióból liofilizálással vagy más szárítási eljárással nyerhetjük ki. Ennek során a polimer részecskék alakja és nagysága megmarad. Megfelelő kiindulási anyag a kereskedelemben kapható Eudragit E 30 D (Firma Rohm Gmbfl, Darmstadt, NSZK). Természetesen más polimerhordozók is alkalmazhatók, amelyek a molekulasúly és a részecskenagyság szempontjából a fent említett termékeknek megfelelnek és toxikológiai szempontból elfogadhatók. A felszabadulási sebesség változtatására a kopolimer adott esetben savas vagy bázisos csoportokat, például észterezetlen karboxilcsoportokat vagy N,N-dimetilamino-etilészter-csoportokat tartalmazhat. Alkalmazhatók továbbá olyan polimerkeverékek, amelyek közömbös poli(met)akrilészterek mel5 10 15 20 25 30 35 40 4Ei 50 55 60 65 2
