191548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklohexil-3,4-dihidro-izokinolin-származékok előállítására
1 191 548 2 A sóképzést közömbös szerves oldószerben, például 1—6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd addig adagoljuk a savat vagy a megfelelő oldószerrel készült oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik. Ezután a kivált savaddíciós sót alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Az (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, inert, az ilyen készítményekben használatos szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, így földimogyoró-olajat, olívaolajat alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a keményzselatin-kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, emulzió, szuszpenzió, szirup, lágyzselatin-kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak a készítmények továbbá adott esetben más, gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is, anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, melyek megfelelnek a kívánt beadási módnak. Az elkészítés szokásos módszerekkel történik, amelyek magukba foglalják például az alkotórészek szitálását, keverését, granulálását, préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. Farmakológiai vizsgálatok Módszerek 1. Metrazol görcs (MET) egér • Az állatoknak előkezelés után 125 mg/kg pentilén-telrazolt adtunk szubkután úton. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyeknél a tónusos extensoros görcsroham kimarad, és az állatok túlélők. A megfigyelési idő 1 óra volt [Everett, L. M. és Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Then 81, 402, (1944)]. 2. Fájdalomcsillapító hatás (FCS) egér Egereknek előkezelés után 1 órával fájdalomingerként 0,6 %-os ecetsavat adagoltunk intraperitoneálisan, 0,3 ml-es térfogatban. A writhing szindróma gyakoriságát 30 percen át regisztráltuk. A kezelés hatására fellépő változást a kontroll csoportnál fellépő writhing szindróma gyakoriságának átlagértékeihez viszonyítottuk, és a különbséget %-ban adjuk meg [Koster, R. és mtsai.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74 (1941)]. 3. Akid alkoholos intoxikáció (ETA) patkány Az állatokat 1 órás előkezelés után etilalkohol 3,5 g/kg dózisával kezeltük intraperitoneálisan. Az állatok alvásidejét regisztráltuk, és egy-egy csoport átlagidejét a kontroll csoport átlag alvásidejéhez viszonyítottuk. Az eltérést %-ban adjuk meg. A farmakológiai vizsgálatok eredményét az I. táblázatban tüntetjük fel. Vizsgált vegyületek „A” vegyület: l-(4 -oxo-ciklohexiI)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin „B” vegyület: l-[(3’-metoxikarbonil-4’-oxo)-l-ciklohexil]-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin I. táblázat Vegyület MET FCS ETA „A” -30 % -48 % „B” 40 -55 % A táblázatban feltüntetett eredményekből látható, hogy mindkét vizsgált vegyület jelentősen csökkenti az alkoholos alvásidőt. A „B” vegyület ezenkívül említésre méltó görcsoldó hatással rendelkezik, míg az „A” vegyület fájdalomcsillapító hatást mutat. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa 4-[3,4-Dihidro-l(2H)-6,7-dimetoxi-izokinolinil]-1,7-heptándikarbonsav-dimetil- vagy dietil-észter előállítása [(II) általános képletű vegyületek] 82 g (0,4 mól) l-metil-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolint 100 ml benzolban oldunk, 160 g (kb. 1,6 mól) metil- vagy etil-akrilátot adunk hozzá és körülbe lül 24 óráig forraljuk. Az addíció lejátszódását vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
