191548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklohexil-3,4-dihidro-izokinolin-származékok előállítására
1 191 548 2 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű l-ciklohexiI-3,4-dihidro-izokinolin-származékok és savaddíciós sóik előállítására. Az (1) általános képletben R1 és Rz 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelem, Z jelentése >CH2, >CH-CN vagy egy >CH— —COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és X jelentése oxigénatom vagy egy >NR4 általános képletű csoport, ahol R4 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek biológiailag aktívak, így például görcsoldó, fájdalomcsillapító, gyomorsavszekréció-gátló, szedatív, hipnotikus hatást mutatnak, és hatékonyan csökkentik az alkoholos alvásidőt. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása szintén tárgya a találmánynak. A szubsztituens jelentésben - önmagukban vagy más csoportok részeiként — szereplő alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportok, amelyek a szénatomszámra megadott korlátoktól függően lehetnek például metil-, etil-, n- vagy izopropil-, n-, szék- vagy terc-butil-csoportok. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket - R1, R2, Z, X, R3 és R4 a korábban megadott jelentésű — és savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X oxigénatomot, Z egy >CH~COOR3 általános képletű csoportot jelent- R\ R2 és R3 a fenti jelentésű - egy (11) általános képletű heptán-dikarbonsav-származékot - a képletben R1, R2 és R3 a fenti jelentésű — egy alkálifém, alkálifém-aikoholát vagy -amid jelenlétében ciklizálunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X >NH-csoportot, Z >CH-CN-csoportot jelent - R1 és R2 a fentiekben megadott jelentésű - egy (III) általános képletű heptán-dikarbonsav-dinitril-származékot - a képletben R1 és R2 a fenti jelentésű — alkálifém, alkálifém-alkoholát vagy .-amid jelenlétében ciklizálunk és kívánt esetben egy, az a) eljárás szerint kapott (I) általános képletű vegyületet - Z, X, R1, R2 és R3 az a) eljárásnál megadott jelentésű - dekarboxilezünk, és/vagy kívánt esetben egy X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet- Z, R\ R2 és R3 a fenti jelentésű - hidroxilaminnal, illetve ammóniával reagáitatva átalakítunk egy megfelelő, X helyén egy >NR4 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté - R4 a fenti jelentésű —, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. Az irodalomban számos gyógyhatású izokinolinvázas vegyületet írtak már le (lásd például: Ehrhart- Ruschig, Arzneimittel, S. Ebel: Synthetische Arzneimittel, Verlag Chemie). Nem ismertek azonban olyan izokinoliri-származékok, amelyekben az izokinolin-vázhoz 1-helyzetben egy ciklohexilcsoport kapcsolódik, még kevésbé ismert az ilyen típusú vegyületek gyógyhatása. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt (II) és (III) általános képletű vegyületek újak, és az irodalomból ismert módszerekkel előállíthatok az olyan ismert analóg vegyületekből, amelyekben R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent [S. G. Agalyan, L. A. Nersesyun, Zs. A. Hanamiryan: Arm. Chim, Zsum. 20, 45 (1967)]. A (II) általános képletű vegyületekből kiindulva azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X oxigénatomot, Z egy >CH—COOR3 általános képletű csoportot jelent [a) eljárás], a Claisan-kondenzáció körülményei között állíthatók elő. Közelebbről a (II) általános képletű diészterek valamely alkálifém, alkálifém-aikoholát vagy alkálifém-amid jelenlétében alkohol lehasadása mellett a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké cikíizálhatók. Az észterkondenzációhoz előnyösen nátrium-metilátot vagy -etilátot használunk, de a reakció fémnátrium vagy nátrium-amid jelenlétében is végrehajtható. A reagáltatást a reakció szempontjából inert, előnyösen aromás szerves oldószerben, például benzolban vagy toluolban végezzük, emelt hőmérsékleten, előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén. A b) eljárás kivitelezése az a) eljárással teljesen analóg reakciókörülmények között, így alkálifém, alkálifém-aikoholát vagy alkálifém-amid, előnyösen nátrium, nátrium-etilát vagy -metilát vagy nátrium-amid, legelőnyösebben nátrium-metilát vagy -etilát jelenlétében, a reakció szempontjából inert szerves oldószerben történhet, emelt hőmérsékleten, előnyösen visszafolyatás mellett. Oldószerként előnyösen aromás szerves oldószereket, így például benzolt vagy toluolt használunk. Az a) eljárással előállított keto-észterek (R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent) a szokásos körülmények között, melegítés hatására dekarboxilezhetők, így előállíthatok azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z egy -CH2-csoportot jelent. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X oxigénatomot jelent, közismert oxoreagensekkel átalakíthatok a megfelelő, X helyén egyéb, az X definíciójában megadott csoportokat tartalmazó vegyületekké. így például az oxo-vegyületek hidroxil aminnal a megfelelő oxim-vegyületekké, ammóniával iminekké alakíthatók. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket megfelelő savakkal reagáitatva savaddíciós sókká alakíthatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
