191546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkil-4-amino-(amino-metil)-pirimidinek előállítására
1 J91 546 2 A találmány tárgya eljárás 2-alkil-4-amino-5- -(amino-metii)-pirimidinek előállítására. Közelebbről a találmány a 2-alkil-4-amino-5-(amino-mcti!)-pirimidinek olyan új, javított előállítási eljárására vonatkozik, amelynek során egy 2-alkil-4-amino-5- -formil-pirimidint reduktív aminálásnak vetünk alá ammóniával és hidrogénnel. Ismeretes, hogy a 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidinek fontos köztitermékek a Bi-vitamin és analógjai szintézisében. Általában a technika állása szerint ismeretes az, hogy egy primer amin, például a 2-alkil-4-amino-5- -(amino-metil)-pirimidinek előállíthatok egy aldehid, például a 2-alkü-4-amino-5-formil-pirimidinek ammóniával és hidrogénnel végrehajtott reduktív alkilezése útján. E reagáltatás során feltételezések szerint az A reakcióvázlatban bemutatott reakciók mennek végbe. Miként az A reakcióvázlatból látható, feltételezték, hogy valamely (I) általános képiéin aldehid először iminálódik, köztitermékként egy (II) általános képletű aidímint adva. Ezután megy végbe a hidrogénes redukció, az előállítani kívánt (III) általános képletű primer amint, például egy 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimídint adva. A technika állása szerint ezt a reagáltatást úgy hajtották végre, hogy az aldehidet mint kiindulási anyagot feloldották egy közömbös oldószerben, majd a kapott oldaton egyidejűleg ammóniát és hidrogént fúvattak át egy redukáló katalizátor jelenlétében (lásd például a 140 079/83. sz. japán közrebocsátási iratot), mintegy 80-90 %-os hozammal kapva a termékeket. Az eljárás során azonban az előállítani kívánt primer amin mellett számos melléktermék, így az A reakcióvázlatban (IV)—(VII) képletekkel jelölt primer alkoholok, szekunder és tercier amir.ok, azaz 2-alkil-4-amino-5-(hidroxirnetiij-pirimidinek és bisz(2-alkil-4~amino-5-pirimidií-metii)-aminok képződnek nagy mennyiségekben, miáltal a primer aminok, így például a 2-alkil-4-amino-5-(amiíio-metíl)-pirirnidinek hozama és szelektivitása igen alacsony. E probléma elhárítására eddig javasolt egyetlen módszer lényege az, hogy a kiindulási aldehid mennyiségére vonatkoztatva az ammónia mennyiségét megfelelően szabályozni kei!. így például a Journal of American Chemical Society, 61, 3566 (1939) szakirodalmi publikáció szerint az alfa-szénatomon nem aktív hidrogént hordozó aldehid, például benzaldehid esetén preferenciálisan primer amin képződik ammónia alkoholos oldatában, ha az aldehidnek az ammóniára vonatkoztatott mólarányát megfelelően szabályozzák. E javaslat szerinti módszernél is azonban a primer amin hozama 80-90 %, míg a melléktermékként képződő szekunder aminé 6-16 %. Célul tűztük ki tehát olyan eljárás kidolgozását, amellyel primer aminok, közelebbről a 2-alkil-4- -amino-5-(amino-metil)-pirinűdinek nagy hozammal és nagy szelektivitással állíthatók elő 2-alkil-4-amino-5-fonml-pirimidinek reduktív aminálása útján. Felismertük, hogy a fenti célkitűzés elérhető, hogyha egy 2-alkil-4-aniino-5-formiI-pirimidin ammóniával és hidrogénnel végrehajtott közvetlen reduktív aminálása helyett a 2-alkil-4-amino-5- -forrail-pirimidint előzetesen reagálni hagyjuk ammóniával egy közömbös oldószerben egy specifikus vegyület jelenlétében, amikor köztiíermékként jó hozammal egy aldimin-vegyület képződik, amelyet azután ammóniával és hidrogénnel katalitikus hidro- 5 génezésnek vetünk alá egy redukáló katalizátor és kívánt esetben egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid jelenlétében. így a korábbiakban említett melléktermékek képződése visszaszorítható és az előállítani kívánt 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)- 1 o -pirimidinek igen magas hozammal és nagy szelektivitással nyerhetők. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás 2-(l-5 szénatomos aikil)-4 - amino - 5 - (amino- metil)- pirimidinek előállítására. Az eljárás abban áll, hogy egy 15 2-alkil-4-amíno-5-formil-pirimidint ammóniával reagáltatunk közömbös oldószerben heteropolisavak, izopolisavak, oxisavak és ezek molibdénvagy wolframtartalmú sói közül legalább egy jelenlétében, majd az így kapott köztiterméket ammóniá- 20 val és hidrogénnel reagáltatjuk közömbös oldószerben egy redukáló katalizátor és kívánt esetben egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid jelenlétében. A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítása során a következőképpen járunk el. 25 Az eljárás első lépésénél kiindulási anyagként használt 2-alkÍl-4-amino-5-formil-pirimidinek a (VIII) általános képlettel ábrázolhatok. A (VIII) általános képletben R jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- 30 vagy butilcsoport. A (VIII) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok például 2-alkü-4-amino-5-(dialkoxi-metil)-pirimidinek sav jelenlétében végrehajtott 35 hidrolizálása útján. A (VIII) általános képletű vegyületek felhasználhatók a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként ásványi savval, például kénsavval, salétromsavval vagy sósavval alkotott sójuk formájában is. A találmány szerinti eljárás első lépésében a 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidint ammóniával reagáltatjuk közömbös oldószerben heteropolisavak, izopolisavak, oxisavak és ezek molibdénvagy wolframtartalmú sói közül legalább egy jelen- 45 létében. Az ennél a lépésnél hasznosított heteropolif.avakra példaképpen említhetjük a foszfomolibdénsavat, foszfowolframsavat, szilikomolibdénsavat, foszfomolibdowolframsavat, foszfovanadomolibdén- 50 savat és a szilikovanadowolframsavat. Az oxisavakra példaképpen a molibdénsavat és a wolframsavat, izopolisavakra példaképpen pedig az említett oxisavak kondenzált savszármazékait említhetjük. A sókra pedig a felsorolt különböző savak alkáliférn- 55 sóit, például nátrium- vagy káliumsóit, valamint ammóniumsóit említhetjük példaképpen. E vegyülitek valamelyikének mennyisége a kiindulási 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidinre vonatkoztatva előnyösen 0,001-5 tömeg%. Az említett koncent- 60 rációtartomány alsó határértékénél kisebb menynyiségek esetén a reakció lassan megy végbe, míg a felső határértéknél nagyobb mennyiségek használata nem gazdaságos, bár az aldirnin köztitennék képződését károsan nem befolyásolja. 65 2
