191538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinka dimerek savaddiciós sóit tartlmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 538 2 A vinka alkaloidok általában dinier indol-dihidroindol vcgyiiletek. A Vinca rosca növény leveleiből kinyert két alkaloid a vinkrisztin (VCR) és a vinblasztin (VLB) kereskedelemben forgalomba hozott gyógyszerek leukémia és hasonló emberi neoplazma kezelésére. Egy harmadik vegyület a vinblasztin amid származéka, a vindezin (VDS) számos európai országban forgalmazott gyógyszer emberi daganatos megbetegedések kezelésére és klinikai vizsgálat alatt áll az Amerikai Egyesült Államokban. Ezt a három gyógyszert a 3,205,220 számú (vinkrisztin), a 3,097,137 számú (vinblasztin) és a 4,203,898 számú (vindezin) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták. A gyógyszereket a kóros szövetképződésben szenvedő betegeknek intravénásán adagolják. A szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti formula a szulfátsó liofilizált ampullája, amelyet felhasználás előtt újraoldanak. A szulfátsókat az alkaloid szabad bázis oldatához ekvivalens menynyiségű kénsav hozzáadásával állítják elő. A vindezin esetében azonban a szokásos eljárással készített szulfát nem stabil és egy, a 4,259,242 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt speciális szulfátsót alkalmaznak a liofilizált gyógyszerészeti készítményben. A kutatók és a gyógyászati személyzet régen szükségesnek tartja egy jó. tulajdonságú, felhasználásra kész vinkrisztin-szulfát vagy más bisz-alkaloid-szulfát-oldat kidolgozását. Először a liofilizált termék újraoldása néha levegőben terjedő cseppecskéket eredményezhet, amelyek veszélyt jelentenek a kórházi személyzet számára, amely az oldatot az intravénás injekció számára készíti. A vinkrisztin egy rendkívül erős onkológiai hatóanyag és a vele való érintkezést a lehető legnagyobb mértékben ki kell küszöbölni. Ezen túlmenően bármely citosztatikus hatóanyaggal, különösen a vinkrisztinncl való érintkezést el kell kerülni. Ugyanakkor a liofilizált készítmények újraoldásánál mindig fennáll az a potenciális probléma, hogy nem megfelelő mennyiségű hígítóanyagot vagy hatóanyagot alkalmaznak, mert az ampullaméret eltérő. A vinka alkaloidok esetében a toxikus és a terápiásán hatásos dózis közötti eltérés igen kicsi. Az intravénás injekció koncentráció hibájából adódó véletlen túladagolást a vinkrisztin esetében az irodalomban több esetben leírták. Lásd például: Journal of Pediatrics, 89, 671 (1976), Cancer Chemitherapy Reports, 55. 525 (1972) és Journal of Pediatrics, 90, 1042 (1977). . A liofilizált vinkrisztin-szulfát másik hátránya az egyes kezeitekre vonatkozó dózisszint meghatározásának módjából adódik. A vinkrisztin-szulfátot egész milligramm mennyiségben szerelik ki (például 1 mg és 5 mg tartalmú ampullák). Mivel a dózist általában gyermekek esetében 2 mg/testfelületnégyzetméter és felnőttek esetében 1,4 mg/tcstfclület-négy/.etméter érték szerint számoljak ki, ez tizedmilligramm értéket tartalmazó mennyiséget ad, és így az ampulla mennyiségének csak egy részét kell használni. Meg kell ismételni, hogy a toxikus és a hatásos dózis közötti eltérés a vinkrisztin esetében igen kicsi. így amikor a kezelt ember számára a használt dózist kiszámítják, rendszerint marad bizonyos nem felhasznált, újraoldott vinkrisztin a kezelés után. Ez a probléma nem különösebben súlyos egy nagy rák- 5 klinika esetében, ahol az egyik betegnél maradó vinkrisztinmennyiséget lehet alkalmazni egy másik beteg számára. De a javasolt tárolhatósági időtartam az újraoldott vinkrisztinnek hűtőszekrény hőmérsékletén 14 nap. így sok esetben a 14 napnál tovább tárolt újraoldott vinkrisztinfelesleget ki kell dobni. A vinkrisztin pedig egy rendkívül drága hatóanyag és bármely mennyiség a rákklinika fenntartási költségeit növeli. Állás közben az újraoldott liofilizált vinkrisztin (amelyet 0,9 %-os vizes nátriumklorid-oldattal oldottunk újra, ami benzilalkoholt, mint mikrooiganizmus-ellenes ágenst tartalmaz), észrevehető fizikai változásai az oldat homályossá válása, majd 20 csapadék kiválása. Á másik probléma, ami az újraoldott vinkrisztin formált alakkal kapcsolatban jelentkezik az oldatban, a mikroorganizmusok szaporodását gátló ágens szükségessége. A vinkrisztinoldatok általában nem 25 hősterilizálhatók, de szűréssel sterilizálhatok. De még ha ez utóbbi eljárást alkalmazzák is, ez a mikroorganizmus-ellenes adalékanyag az újraoldáshoz használt hígítóanyagban elengedhetetlen liofilizált vagy egyébként nyitott ampullában lévő anyag ese- 30 lében, mert a levegőből szennyezés kerülhet bele. Egyébként a maradó hatóanyagot a kezelés után azonnal ki kellene dobni és még az ajánlott, maximálisan 14 nap időtartamig sem lehetne eltartani. A vinblasztin-szulfát és a vindezin-szulfát újra- 35 oldott formált alakjai hasonló problémákkal rendelkeznek, bár ezek a vegyületek N-metil-csoportot tartalmaznak a még labilisabb N-formil-csoport helyett, amely a vinkrisztinben található. A stabilitás problémái kevésbé súlyosak, mint ahogy azt az újra- 40 oldott forma eltarthatóságának 30 napos ajánlott időtartama is mutatja. A 3 097 137 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vinblasztint és sóit tartalmazó vizes oldatokat ismertet, folyékony közegként azonban csak vizet vagy sóoldatot említ, diszpergálószerként propilénglikolt. A 165 986 és 177 154 sz. magyar szabadalmi leírások leurozin-származékok vizes oldatát ismertetik, a jelen találmány szerinti összetételt (kombinációt) azonban nem. Vindezint tartalmazó készítményeket ismertet ugyan a 171 572 sz. magyar szabadalmi leírás, nem említi azonban sem a mannitol, sem az acetát puffer alkalmazását. A 3 205 220 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ugyanakkor azt ajánlja, hogy a vinkrisztint száraz állapotban kell tartani, és csak felhasználás előtt oldandó. A vinkrisztin-szulfátot laktózzal keverik, majd ampullázzák és liofilizálják. Az eddig .ismert gyógyászati készítmények kizáró- 0Q lag liofilizált termékek voltak. Ennek oka éppen az volt, hogy a felhasználásra kész, előre elkészített oldatok aktivitása gyorsan csökkent. A találmány tárgya eljárás vinka alkaloidok intravénás injekció formájában történő adagolásra alkal- 65 más, felhasználásra kész, stabil onkológiai vinka 2
