191538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinka dimerek savaddiciós sóit tartlmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 538 2 alkaloid oldatok előállítására. A találmány szerinti eljárással készült formált alakok használata minimálja azok érintkezési lehetőségét a kórházi személyzettel és minden ampulla és injekciós fecskendő esetében egyetlen adott oldatkoncentrációt biztosít a hatóanyag vonatkozásában, így az újraoldásból eredő hibát kiküszöböli. A találmány tárgya eljárás vizes gyógyszerészeti formált alak előállítására, azzal jellemezve, hogy az a gyógyszerészetileg elfogadható vinka dimer sót, egy manniolt, egy, az oldat pH-értékét 3,0 és 5,0 között tartó acetát puffert és egy stabil onkológiai készítmény létrehozásához szükséges mikroorganizmus-szaporodást gátló adalékanyagot tartalmaz. A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas stabil, felhasználásra kész vinka dimer alkaloid, mint például vinkrisztin-szulfát oldatának előállítására. A találmány szerinti eljárás alkalmas stabil, felhasználásra kész vinka-dimer-oldatok előállítására, amely vegyületek vagy már jelenleg is klinikai kezelésben alkalmazottak, vagy a közeljövőben onkológiai klinikai kezelésben bevezetésre kerülnek. A találmány szerinti eljárással készült stabilizált formált alakok még jobban alkalmazhatók a vinkrisztin esetében, mert ennek lebomlása egy vinblasztin és a vindezin esetében nem észlelhető további folyamát által, az N-formil-csoport vesztése révén is megtörténhet. A találmány szerinti eljárással előállított stabil oldatokban a szulfátsókon kívül más gyógyszerészetileg elfogadható sók, mint például foszfátsók is alkalmazhatók, de előnyösen szulfátsókat alkalmazunk. A gyógyszerészetileg elfogadható sók azok, amelyek hasznosak a melegvérű állatok kemoterápiájában. A találmány szerinti eljárással előállított formált alakban az alkaloidok koncentrációja általában 0,01—2,0 mg/l, előnyösen 0,1-1,0 mg/1. A találmány szerinti eljárással előállított stabil, felhasználásra kész, onkológiai vinka-dinter-oldatokban a mannitol koncentrációja 10-100 mg/1. A találmány szerinti eljárással előállított stabil oldatokban alkalmazott acetát puffer rendszernek az oldat pH-értékét 3,0-5,0 érték között kell tartani. Az előnyös pH-érték az adott vinka alkaloid minőségétől függően változik. A vinkrisztin-szulfát esetében a pH értéke előnyösen 4,4-4,8. A vinblasztin-szulfát esetében a pH értéke előnyösen 3,8-4,2 közötti, a vindezin-szuífát esetében pedig a pH-érték előnyösen 3,0—3,6 közötti, különösen előnyösen 3,2—3,4 közötti. 0,0005-0,02 m, előnyösen 0,002- 0,01 m koncentrációjú puffer rendszert alkalmazunk. Az acetát és a vinka dimer mólaránya előnyösen 20:1 vagy kevesebb. A vindezin-szulfát esetében az irodalomban járatosak felismerik, hogy a 3,6 érték alatti pH esetében a „puffer” csak ecetsavat tartalmaz és nem tartalmaz acetátot. A 3,0 pH-érték esetében az ccctsav-koncentráció 0,06 m, az előnyös 3,2—3,4 pH-értck-tartomány cselében pedig 0,02-0,01 m. Az acetát puffer stabilizáló hatása abban áll, hogy megakadályozza az oldat pH-változását, ami az ampulla üvegéből vagy dugójából történő alkáli kilúgozódásból vagy az alkaloidlebomlásból (deformileződés) származó folyamatból következhet. Általában a vinka dimerek oldataiban kipróbált mikroorganizmus-szaporodást gátló szerek káros hatásúak voltak az oldat hatásosságára, tisztaságára és gyógyszerészeti kivitelezési minőségére nézve, de ezek közül a metil- és propil-paraben [4-hidroxi-benzoesav-metil-, illetve -propilészter] viszonylag kismértékű hátrányos hatással rendelkeznek és így ezek előnyösen alkalmazhatók. A paraben vegyületek önmagukban vagy kombinációban, általában 1—2 mg/1 összkoncentrációban alkalmazhatók. Más lehetséges mikroorganizmus-fejlődést gátló adalékok lehetnek a benzilalkphol, a fenol vagy a m-krezol. A találmány szerinti eljárással előállított folyadékformált alakot szűrés segítségével sterilizáljuk. Az alkaloidok steril, stabil oldatában az előbb felsorolt alkotórészek mellett a kloridion-koncentrációt minimálni kell, mert a kloridion káros hatást gyakorol különböző onkológiai vinka dimcrckrc. Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. 1. példa A vinkrisztin-szulfát stabil, felhasználásra kész oldatát az alábbi eljárással állítjuk elő: egy 1 mg hatóanyagot tartalmazó ampulla az alábbiakat tartalmazza: 1 mg vinkrisztin-szulfát; 1,3 mg metil-paraben; 0,2 mg propil-paraben; 100 mg mannitol; 0,0255 ml 0,2 mólos ecetsavoldat; 0,0245 ml 0,2 mólos nátriumacetát-oldat; 1 ml térfogatra kiegészítő víz. A 2 mg és 5 mg hatóanyagot tartalmazó ampullákat hasonló eljárással állítjuk elő arányosan nagyobb anyagmennyiségeket alkalmazva. Az így készített oldatokat steril szűrésnek vetjük alá és megfelelő térfogatú ampullákba töltjük. Az ampullákat inert gázzal, mint például nitrogénnel átöblíthetjük, mielőtt megfelelő dugasszal lezárjuk. Más módon megfelelő térfogatú hipodermikus fecskendőket töltünk meg a steril, szűrt oldattal és így injekciózásra kész, felhasználásra kész oldatot kapunk. Az előre töltött fecskendő alkalmazása tovább csökkenti a beteg, a kórházi vagy gyógyszertári személyzet hatóanyaggal való érintkezésének veszélyét, mert kiküszöböli a hatóanyag ampullából fecskendőbe való átvitelének lépését. Ideális esetben a fecskendő beosztással rendelkezik és eldobható. 2. példa Egy stabil, felhasználásra kész vinblasztin-szulfátoldat az alábbi alkotórészeket tartalmazza: egy 10 mg-os ampulla esetében 10 mg vinblasztin-szulíátot; 13 mg metil-parabcnt; 2 mg propil-parabcnt; 100(' mg mannitol!; 0,41 mi 0,2 mólos ccctsavat; 0,09 ml 0,2 mólos nátriumacctátot és 10 ml térfogatra kiegészítő mennyiségű vizet. Az ampullákat az 1. példa eljárása szerint állítjuk elő. A korábbiakban leírt hipodermikus fecskendők is megtölthetők vinblasztin-oldattal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
