191534. lajstromszámú szabadalom • Új e penicillin-származékok etoxi-karbonil-oxi-etil-észterei előállítására
1 191 534 2 17 órán át 35-37 °C-on melegítjük a reakcióelegyet, majd 300 ml víz és 100 ml n-butil-acetát keverékébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és további 100 ml n-butil-acetáttaí extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 x 25 ml vízzel mossuk. A szerves fázishoz 92,5 ml vizet és 7,0 ml n sósavat adunk keverés közben, miközben a pH-értéke 1,9-re csökken. A keverést 22-23 °C-on további 2,5 óra hosszat folytatjuk. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist 25 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisok pH-ját 4-re állítjuk 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, szenet adunk az elegyhez, majd szűrjük. A szűrlethez 75 ml n-butil-acetátot és 37 g nátrium-kloridot adunk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 50 ml n-butil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített n-butil-acetátos fázisokat csökkentett nyomáson, 40 °C-on kb. 75 ml térfogatra bcpároljuk. A terméket 15 óra hosszat +5 °C-on hagyjuk kristályosodni. A kristályokat szűrjük, 25 ml n-butil-acetáttal és 25 ml etil-acetáttal mossuk. Vákuumban, 40 °C-on, 3 órán át szárítjuk. Hozam: 1,9 g (10 %) 1-etoxi-karbonil-etoxi-etil-6-[D-(—)-a-amino-a-fenil-acetamido]-penicillanát; op.: 160-162 °C és a jellemzők megegyeznek az autentikus hidroklorid mintáéval (pl. JR-spektrum: 1790 cm'1, /8-laktám-karboru). Az alábbi Aj és B) eljárások a III képletű a-bróm-díetil-karbonát előállítására alkalmasak. A) Az A) eljárás a következő lépésekből áll: a) a VI képletű aldehidet VII képletű karbonil-bromiddal reagáltatjuk, így a VIII képletű a-bróm-bróm-formiátot kapjuk, és b) a Vili képletű a-bróm-bróm-formiátot etilalkohollal reagáltatva a III képletű a-bróm-dietil-karbonátot kapjuk. így a találmány szerinti A) eljárást a következőképpen foglalhatjuk össze: Dr !-CH3CHO + COßr2--------------^ CH3-CH-0 A Vili képletű a-bróm-bróm-formiát maga is új vegyület. Az acctaldehid és a karbonil-bromid reakcióját legalkalmasabban katalizátor jelenlétében végezhetjük, katalizátorként tercier amint (például tercier alifás amint, tercier vegyes amint, azaz alkil-aril-amint vagy tercier aromás amint), tercier foszfint, amidot, szubsztituált karbamidot vagy tiokarbamidot, tercier öxónium-vagy szulfónium-sót, vagy egy kvaterner ammonium- vagy foszfóniumsót használhatunk. Az A) eljárásban használható előnyös katalizátorok például a piridin, dimetil-formamid, tetra- 5 (n-butil-karbamid, hexametil-foszforsav-triamid és benzil-trimetil-ammónium-bromid. A katalizátort alkalmasan 0,05—0,5, előnyösen 0,05 és 0,15 mól közötti mennyiségben használjuk az aldehid móljaira számítva. 10 Az aldehid és a karbonil-bromid reakcióját előnyösen oldószerben, így például aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, széntetrakloridban vagy klór-benzolban végezzük. Az aldehid 15 és a karbonil-bromid reakcióját alkalmasan -40 és 120 °C, előnyösen 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A karbonil-bromidot általában az aldehidre vonatkoztatva moláris feleslegben, alkalmasan 10-100 %, előnyösen 20-50 % feleslegben alkalmázzuk. Az A) eljárás a) lépésében előállított Vili képletű a-bróm-formiát intermediert nem szükséges elkülöníteni az etil-alkoholos reakció előtt, és valóban, 25 általában előnyös, ha nem különítjük el. így a találmány szerinti előnyös eljárásnak megfelelően az a) eljárásban kapott terméket megszabadítjuk a karbonil-bromid feleslegétől, például csökkentett nyomáson való melegítéssel vagy nitrogéngáz át- 3(- buborékoltatásával. A nyers a-bróm-bróm-formiátot tartalmazó reakcióelegyet feleslegben vett alkohollal reagáltatjuk. A reakciót úgy végezhetjük, hogy az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, amíg a hidrogén-bromid-fejlődés megszűnik, vagy gr, tercier bázist adunk az elegyhez/ és szükség esetén melegítjük. Az a) lépésből visszamaradó bármilyen katalizátor sem zavarja a következő reakciót és néhány esetben még hasznosnak is látszik jelenlétük. A kapott nyers a-bróm-formiátot csökkentett 40 nyomáson végzett frakcionált desztillációval különíthetjük el. Az A) eljárást a 7. és 8. példák mutatják be, melyek csak szemléltetésként szolgálnak. 45 b) A második eljárás az a-bróm-dietil-karbonát előállítására a B) eljárás, melyet a következőkben ismertetünk. A B) eljárást a 9. példa szemlélteti, mely csak az eljárás bemutatására szolgál. +C2H5OH Ijr COBr-----------CH3-CH-0-C0-C2H5 + HBr A B) eljárás javított eljárás az a-bróm-dietil-karbonüt előállítására módosított Finkelsteinreakcióval, azaz egy alkil-klorid vagy aril-alkil-klorid (vagy egy ilyen csoportot tartalmazó vegyület) alkálifém-bromidda! vagy alkálifém-jodiddal való reakciója, a klór-szubsztituens bróm- vagy jódszubszlitucnssel való helyettesítése; vagy egy alkil,35 -bromid vagy aril-alkil-bromid (vagy ilyen csoportot 6
