191534. lajstromszámú szabadalom • Új e penicillin-származékok etoxi-karbonil-oxi-etil-észterei előállítására
1 191 534 2 tartalmazó vegyület) alkálifém-jodiddal való reakciója a bróm-szubsztituens jód-szubsztituenssel való helyettesítésére. A Finkelstein-reakció azért hasznos, mert a keletkező jodidok általában reakcióképesebbek a bromidoknál, melyek viszont reakcióképesebbek a kloridoknál. Néhány esetben az alkálifém-bromid vagy -jodid katalitikus mennyisége szükséges, és a keletkező reakcióképesebb származék a kívánt szubsztráttal való reakciója közben az alkálifém-bromidot vagy -jodidot regenerálja, így a reakció folytatódik. Nem minden, adott esetben szubsztituált alkil-klorid vagy aril-alkil-klorid lép reakcióba, és különösen nehéznek találtuk a reakció megvalósítását a-klór-észterekkel és a-klór-karbonátokkal, azaz olyan vegyületekkel, melyekben a klóratom olyan szénatomhoz kapcsolódik, mely egy —C(O)—O- csoport valamelyik végéhez kötődik. Ilyen a-klór-karbonát az a-klór-dietil-karbonát, mely a 6-amino-penicillánsavak és penicillinek etoxi-karbonil-oxi-etil-észterei előállításának ismert közbenső terméke. Azt találtuk, hogy a kérdés megoldható, ha a reakciót kétfázisú oldószerrendszerben végezzük, melynek egyik fázisa víz és a másik vízzel nem elegyedő szerves oldószer, és fázisátvivő katalizátort alkalmazunk. A B) eljárásnak megfelelően tehát olyan eljárást ismertetünk az a-bróm-dietil-karbonát «-kiór-dietil-karbonát és alkálifém-bromid reakciójával való előállítására, melyet az jellemez, hogy a reakciót kétfázisú oldószerrendszerben végezzük, melynek egyik fázisa víz és a másik vízzel nem elegyedő szerves oldószer, és fázisátvívő katalizátort alkalmazunk. A reakció szempontjából alkalmas vízzel nem elegyedő oldószerek többek között a halogénezett szénhidrogének, például halogénezett paraffinok, így a diklór-metán ; aromás szénhidrogének, így például a toluol. Alkalmas fázisátvivő katalizátorok például a kvaterner-ammónium-sók, például a tetraalkil-ammónium-sók, így a cetil-trimetil-ammónium-bromid és a tetra(n-butil)-ammónium-hidrogén-szulfát. Az alkálifém-bromid lehet például nátrium-, kálium- vagy lítium-bromid, előnyösen lítium-bromid. így a B) eljárásban a IX képletű a-klór-díctil-karbonátot kétfázisú rendszerben, melynek egyike víz és másika vízzel nem elegyedő szerves oldószer, X általános képletű alkálifém-bromiddal reagáltatunk, mely képletben R alkálifémet, így nátriumot, káliumot vagy lítiumot jelent, és III képletű vegyületet kapunk. Mint fentebb említettük, az R alkálifém jelentése előnyösen lítium, így lítium-bromid az előnyös X általános képletű reagens. A B) eljárással kapcsolatban azt találtuk, hogy a lítium-bromidot előnyösen alkalmazhatjuk egy hagyományos Finkelstein-reakcióban is (azaz amikor egyfázisú szerves oldószerrendszert használunk), például egy «-klór-karbonát halogénezésekor. Ezt az eljárást a 10. példa mutatja be. Ennek megfelelően, a találmány lehetővé teszi az a-bróm-dietil-karbonát előállítását a-klór-dietil-karbonát és lítium-bromid reakciójával. Ehhez az eljáráshoz alkalmazható oldószerek például a kevés szénatomos alifás alkoholok, kevés szénatomos alifás ketonok, kevés szénatomos alifás éterek és a hangyasav kevés szénatomos amidjai. A találmány körébe tartozik a benzil-penicillin (penicillin G) etoxi-karbonil-oxi-etil-észterének az előállítása is (az 1 általános képletben R hidrogénatom) A G-penicillin etoxi-karbonil-oxi-etil-észtere ismert és bármely félszintetikus penicillinészter előállítására alkalmazható, ha az oldallánc eltávolítása után c 6-amino-csoportot acilezzük. A lalálmány a benzil-penicillin sói és a-bróm-dicti!-karbonát reagáltatásával való észter-előállítási eljárás tökéletesítésére is vonatkozik. A larbonsav fémsóinak és alkil-halogenidek vagy aril-a!kil-halogenidek reakciója jól ismert észterek előáll tására. Azonban a hozamok nem különösebben magasak, és a reakció általában erélyes körülményeket, így magas hőmérsékletet és/vagy hoszszabb reakcióidőt igényel. Ezek az erélyes körülmények csökkentik a reakció szintetikus és nagyüzemi alkalmazását az érzékeny és labilis vegyületek, így piretroidok, prosztaglandinok, peptidek, penicillinek és cefalosporinok hevítése miatt. Az 1.443.738 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás penicillinek és cefalosporinok kvaterner-ammónium-sóinak alkalmazását ismerteti a penicillin ek és cefalosporinok észtereinek előállítására a fémsók helyett. A savak kvaterner-ammónium-sóinak előállítása időigényes és drága lehet. Azonban, mint ahogy az 1.443.738 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás is említi, nem szükséges először elkészíteni a penicillin vagy ccfalosporin kvaterner ammónium-sóját, hanem a karbonsav, azaz a 6-amino-peniciIlánsav, penicillin vagy cefalosporin fémsóját is lehet az alkilvagy aril-alkil-halogeniddel reagáltatni egy kvaterner-. immónium-só jelenlétében, mely nem azonos a karbonsav sójával. A találmánnyal összhangban azt találtuk, hogy nem szükséges az említett kvatemer-amónium-sót a benzil-penicillinre vonatkoztatott sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazni, hanem a karbonsavra, azaz a 6-amino-penicillánsavra, penicillinre vág) cefalosporinra vonatkoztatott sztöchiometrikus mennyiségnél kevesebb is elegendő. A találmány így lehetővé teszi a benzil-penicillin etoM-karbonií-oxi-etil-észtcrének előállítását, a benzil-penicillin fémsójának a-bróm-dietil-karbonáttal, egy kvatcrner-ammóniuni-só jelenlétében végzett reakciójával (ahol a kvaterner ammónium-só nem azonos az említett sav kiindulási anyagként használt sójával), és a kvaterner-ammónium-vegyület a bcnzil-penicillinre vonatkoztatott sztöchiometrikus mennyiségnél kisebb mennyiségben van jelen. A találmány szerint a karbonsav fémsójának minden ekvivalensére a kvaterner-ammónium-só ekvivalensének 1-25 %-át, előnyösen 1-10 %-át alkalmazzuk. A karbonsav kvaterner-ammónium-sóját előnyö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
