191534. lajstromszámú szabadalom • Új e penicillin-származékok etoxi-karbonil-oxi-etil-észterei előállítására
1 191 534 2 Az egyesített szerves fázisokat 2x50 ml vízzel mossuk. A szerves fázishoz keverés közben 75 ml n sósavat és 185 ml vizet adunk; 4 órán át 22- 23 °C-on keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 50 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisok pH-ját 4-re állítjuk 10 %-os vizes nátrium-karbonátoldattal, majd aktív szenet adunk hozzá és szűrjük. A szűrlethez 150 ml n-butil-acetátot és 40 g nátrium-kloridot adunk. • __ A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes réteget 100 ml n-butil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített n-butíl-acetátos fázisokat csökkentett nyomáson, 40 °C-on, kb. 150 ml-re pároljuk be. A terméket 15 órán át +5 °C-on hagyjuk kristályosodni. A kristályokat szűrjük, 50 ml n-butii-acetáttal és 50 ml etil-acetáttal mossuk. 1333 Pa nyomáson nedvesség jelenlétében 25 °C-on 24 óra hosszat szárítjuk. Hozam: 20,8 g (55 %) 1-etoxi-karbonil-oxi-ctil-6-[D-(—)-a-amino-a-fenil-acetamido]-pcnicillanát-hídroklorid; op.: 159-161 °C; jellemzői azonosak az autentikus mintáéval. Ampicillin dane sójának acetecetészterrel a 4. példa szerint végzett észteresítésekor a következő eredményt kapjuk: op.: IR-spektrum, vékonyrétegkromatogram nedvességtartalom: pH: titer: 16.1 g fehér kristályos termék, 144-148 °C (Tottoli-készülék), azonos a standardéval, 0,35 %, 3,55 (2 %-os vizes oldat), 95.2 %, összes maradék oldószer: 3,50 % Módosítások: A klór-dietil-karbonát hozzáadását két részletben végezzük: Az első fázisban 9 grammot rögtön a reakció elején, a második fázisban 9 grammot 2 óra eltelte után adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 3 órán át 45 °C-on tartjuk. Eredmények: op.: IR-spektrum, vékonyrétegkromatogram nedvességtartalom : pH: titer: 160 ml aceton, 22,6 g (0,075 mól) D-(—)-N-metoxi-karbonil-propen-2-il-amino-fenil-ecetsav-káliumsó, 6,9 ml (0,088 mól) etil-klór-formiát és 13.7 g beige kristályos termék 143-146 °C (Tottoli-készülék), azonos a standardéval, 0,20 %, 3,43 (2 %-os vizes oldat), 94.8 %. 5. példa 3 csepp N-metil-morfolin elegyét 15 percig —20 és —30 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 16,2 g 6-amino-penicillánsav 35 ml vízzel és 7,6 g (0,075 mól) trietil-aminnal keverés közbeni lassú 5 hozzáadásával készült oldatát adjuk egy részletben az oldathoz, ezután az elegyet 90 ml acetonnal hígítjuk és -20 °C-ra hűtjük. 45 perces keverés után, további hűtés nélkül, 23,4 g (0,117 mól) a-bróm-dietil-karbonátot, 3 g 10 (0,01 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot és 250 ml N,N-dimetil-formamidot adunk az eiegyhez az említett sorrendben, majd 18 órán át 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután 600 ml víz és 200 ml n-butil-acetát keverékébe öntjük és addig 15 keverjük, míg tiszta oldatot kapunk. A vizes fázist elválasztjuk és 50 ml n-butíl-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 x 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázishoz 185 ml vizet adunk és keve'és közben addig csepegtetünk hozzá 1 n sósavat, míg pH-ja 1,9 lesz. A keverést 22-23 cC-on még 1 órán át folytatjuk. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist 50 ml vízzé' extraháljuk. Az egyesített vizes fázisok pH-ját 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal 4-re állítjuk; aktív szenet adunk hozzá és szűrjük. A vizes szűrte tét 150 ml n-butil-acetáttal és 40 g nátriumkloridda! elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 30 100 ml n-butíl-acetáttal rázzuk ki. Az egyesített butil-acetátos fázisokat csökkentett nyomáson, 40 °C-on, kb. 150 ml-re bepároljuk. A terméket 15 óra hosszat +5 °C-on hagyjuk kristályosodni. A kristályokat szűrjük, 25 ml n-butíl-acetáttal és 35 25 m1 etil-acetáttal mossuk. 1333 Pa nyorríáson, 25 °C on 24 óra hosszat szárítjuk. Hozam: 1,17 g l-etoxi-karbonil-oxi-etil-6- [D-(—)-«- aminp-a- feni l-acetamido] - pcnicillanát-hidroklorid; op.: 159-161 °C és a jellemzők (NMR, 40 vékonyréteg-kromatogram) azonosak az autentikus m ntácval. 5/a példa 45 Az 5. példában leírt eljárást ismételjük azzal a különbséggel, hogy a 6-amino-peniciIlánsavat 35 ml helyed 20 ml vízben oldjuk. Moz im: .1,05 g etoxi-karbonil-oxi-etil-6-[D-(-)- a- an ino - a-fenil - acetamido] - peniciilanát - hidro - 50 klórid, fehér kristályos por formájában; op.: 148— 151 CC (bomlik), cs jellemzői (vékonyréteg-kromatogram, IR-spektrum) azonosak az autentikus mintáéval. 55 4. példa 6,25 g (0,045 mól) finoman porított kálium-karbonátot 50 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáluuk, majd 8,1 ml (0,075 mól) acetecctsav-metil- 60 észtert cs 15,1 g (0,0375 mól) ampicillin-trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet 5 órán át keverjük 20-25 °C-on; ezután 1 1,5 g (0,059 mól) bróm-dietil-karbonátot és __ 25 ml dimetil-szulfoxidot adunk hozzá. 65 5
