191534. lajstromszámú szabadalom • Új e penicillin-származékok etoxi-karbonil-oxi-etil-észterei előállítására
1 191 534 2 Az egyesített szerves fázisokat - melyek az a-bróm-dietil-karbonátot tartalmazzák - 800 ml vízzel, 1000 ml I %-os nátrium-meta-hidrogén-szulfát-oldattal és 1000 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban, alacsony hőmérsékleten, legleljebb 35 °C-on bepároljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk 60%os hozammal, folyadék formájában, mely kezdetben színtelen vagy enyhén sárgásbarna. A terméket közvetlenül felhasználjuk a 2. példa szerinti észterezéshez. 2. példa 25,08 g (0,181 mól) finoman porított vízmentes kálium-karbonátot 200 ml N,N-dimetil-acetamidban szuszpendálunk, és 32,4 ml (0,3 mól) acet-ecetsav-metilésztcrt és 0,4 g (0,15 mól) tisztított ampicillin-irihíürátot adunk hozzá. Az elegyet állandó keverés közben 5 óra hosszat 20—25 °C-on tartjuk; ezután 46,1 g (0,234 mól) brómdietil-karbonátot, 6 g (0,02 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot és 100 ml N,N-dimetiI-acetamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben 10 óra hosszat 40—42 °C-on tartjuk, majd 1200 ml víz és 400 ml n-butil-acetát elegybe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és újabb 100 ml n-butíl-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2x100 ml vízzel mossuk. 150 ml n sósavat és 370 ml vizet adunk a szerves fázishoz keverés közben; a keverést 4 óra hosszat folytatjuk 22-23 °C-on. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist 100 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisok pH-ját 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal 4-re állítjuk, aktív szenet adunk hozzá és azután szűrjük. A vizes szűrlethez 300 ml n-butil-acetátot és 80 g nátrium-kloridot adunk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 200 ml n-butil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített n-butil-acetátos fázisokat csökkentett nyomáson 40 °C-on kb. 300 ml térfogatra koncentráljuk. A terméket 15 óra hosszat +5 °C-on hagyjuk kristályosodni. A kristályokat szűrjük és 100 ml n-butil-acetátttal és 100 1 etil-acetáttal mossuk. Vákuumban 40 °C-on, 24 óra hosszat szárítjuk. Hozam: 54,2 g (72 %) 6-[D(—)-a-amino-a-fenil- acetamido] - penicillánsav - 1 - etoxi - karbonil - oxi - -etil-észter; op.: 160—2 °C (bomlik), és a jellemzői megegyeznek az autentikus hidroklorid mintáéval. J. példa 36,4 g (0,075 mól) N-(l-metoxi-karbonil-propcn- 2 - il) - 6 - [D - (—) - a - amino - a - feníl - acetamido] - -penicillánsav-káliumsót adunk 17,8 g (0,116 mól) a-klór-dietil-karbonát és 3 g (0,01 mól) tetrabutil-ammónium-bromid 150 ml N,N-dimetiI-formamiddal készült oldatához. Keverés közben a hőmérsékletet 45 °C-ra emeljük és 5 órán át 45- 50 °C-on tartjuk. Amikor a melegítést befejeztük, a reakcióelegyet 300 ml 14 %-os vizes ammónium-hidroxid és 600 ml n-butil-acetát elegyébe öntjük, 10 percig keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml n-butil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 x 75 ml 14 %-os vizes ammónium-kloríd-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat 200 ml tctrahidrofuránnal és 100 ml vízzel elegyítjük, majd az így kapott, 4,8 pH-jú oldatot 1,5 pH értékűre savanyítjuk összesen 12 ml 6 n sósav hozzáadásával, 1 óra alatt. Az oldatot további 1 óra hosszat állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson 40 °C-on lepároljuk, a megmaradó 150 ml vizes fázishoz 150 ml n-butil-acetátot és 15 g nátrium-kloridot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget 100 ml n-butil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat csökkentett nyomáson és 40 °C-on 120 ml térfogatra pároljuk. A terméket 15 óra hosszat, 5 °C-on hagyjuk kristályosodni. Ezután szűrjük, 50 ml n-butil-acetáttal és 50 ml etil-acetáttal mossuk. 40 °C-on vákuumban szárítjuk. 25.2 g (66,9 %) l-etoxi-karbonil-oxi-etil-6-[D-(—)-«- amino - a- fenil-acetamido] -penicillanát-hidrokloridot kapunk; op.: 160—2 °C. Analitikai vizsgálatok: Titer: 97,28 %. Forgatóképesség: + 166,3° (c = 1, EtOH 95 %). pH: 4,05 (2 %-os vizes oldat). Nedvességtartalom: 0,82 %. Maradék oldószer: etil-acelát 0,45; n-butil-acetát 0,98%. IR- és NMR-spektrumok: a standarddal azonosak. Maradék ampicillin: 0,06 %. 4. példa 16.2 ml (0,15 mól) acet-ecetsav-metilésztert és 30,2 g (0,075. mól) ampicillin-trihidrátot adunk 12,54 g (0,0907 mól) finoman porított vízmentes xálium-karbonát 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához. Az elegyet 22-23 °C-on 3 órán át keverjük és ekkor az anyag jelentős fluidizációja figyelhető meg. Az elegyhez sorrendben 17,8 g (0,117 mól) o-klór-dietil-karbonátot, 3 g (0,01 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot és 50 ml N,N-dimetil-formamidot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át 45—50 GC-on keverjük, majd 15 órán út +5 °C-on hagyjuk állni. 600 ml víz és 200 ml n-butil-acetát elegyébe öntjük és addig keverjük, míg tiszta oldatot kapunk; a vizes fázist elválasztjuk és további 50 ml n-butilacetáttal extraháljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
