191534. lajstromszámú szabadalom • Új e penicillin-származékok etoxi-karbonil-oxi-etil-észterei előállítására
1 191 534 2 A IV általános képletű közbenső termék semleges vagy bázikus közegben stabil, míg savas közegben az aminocsoport védőcsoportja egyszerűen, gyorsan és szelektíven eltávolítható. Az ampicillin aminocsoportjának védőcsoportja a 991 586 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban említettek és az irodalomban ismert más csoportok közül választhatók. A III képletű a-bróm-dietil-karbonátot - mely új vegyület, és mint ilyen a találmány tárgyát képezi - a megfelelő a-klór-dietil-karbonát és nátrium-bromid reakciójával állíthatjuk elő, mint azt az 1. példa bemutatja. így a találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja a következő lépésekből áll: — az ampicillin-trihidrát sóvá, például káliumsóvá alakítása poláros oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, majd a megfelelő II általános képletű enamin előállítása egy acetecetsav-származékkal, például acetecetsav-melilészterrel ; — az észterezéshez alkalmazott katalizátor, előnyösen tetrabutil-ammónium-bromid hozzáadása; — a-halogén-dietil-karbonát hozzáadása a reakcióelegyhez, így a IV általános képletű ampicillin-enamin 1-etoxi-karbonil-oxi-etil-észtere képződik; — a védőcsoport hidrolízise szerves oldószerrel, például n-butil-acetát-víz elegyével hígított sósavval; — a bacampicillin-hidroklorid kinyerése a vizes fázisnak például nátrium-kloriddal való telítésével és alkalmas oldószerrel, így például n-butil-acetáttal végzett extrakcióval; — a n-butil-acetátos oldat csökkentett nyomáson való betöményítése az igen tiszta termék kristályosítása céljából, majd a termék szűréssel való elkülönítése. A találmány szerinti eljárás előnyei közül a leglényegesebb, hogy a bacampicillin-hidrokloridot egy műveletben kapjuk és igen tiszta formában. Valójában a találmány szerinti eljárással kapott termékben jelenlevő szennyezések elhanyagolhatók az irodalomban ismert eljárásokkal kapható termékekéhez viszonyítva. Másik, ugyanilyen fontos előny, hogy ampicillin-trihidrátot használunk kiindulási anyagként, ami ismert antibiotikum és könnyen előállítható tiszta formában és olcsón. A II általános képletű közbenső terméket a 991 586 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint könnyen előállíthatjuk 95 %-ot meghaladó hozammal az ampicillin-trihidrát és metil- vagy etil-acetoacetát reakciójával, az utóbbi reagenseket a sztöchiometrikusnál 10-50 %-kaI nagyobb menynyiségben alkalmazva, szerves bázis vagy alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát jelenlétében. A II általános képletű közbenső terméket elkülöníthetjük és szilárd formában adhatjuk az észterezési reakcióelegybe. Vagy a II általános képletű közbenső terméket elkülönítés nélkül visszük az észterezési reakcióba, ugyanabban az oldószerben, melyben a II általános kcplctű amin előállítása történt. A II általános képletű ampicillin-enamint aprotikus poláros oldószerben, így N,N-dimetil-acetamidban, N,N-dimetil-formamidban, dimetoxi-etánban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban állíthatjuk elő. Ahhoz, hogy a reakció teljesen végbemenjen, elegendő az elegy komponenseit 0-60 °C, előnyösen 20-30 °C között 2-8, előnyösen 3 órán át reagáltatni. A II általános képletű vegyületet előállíthatjuk a 6-amino-penicillánsavnak a fenil-glicin megfelelő enamin-származékával való acilezésén keresztül is, az így kapott II képletű vegyületet azután közvetlenül észteresíthetjük és bacampicillinné alakíthatjuk a II általános képletű termék izolálása nélkül. Az észterezési reakciót az a-bróm-dietil-karbonátnak az említett reakcióclcgyhez való adása után 15—SU °C között, előnyösen 45-55 °C között 1-24 óra hosszat, előnyösen 5-10 óra hosszat végezzük. Az észterezési reakciót alkalmasan szerves oldószerben, például metilén-kloridban vagy acetonban, dimctil-acetamidban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, vagy szerves oldószerek elegyéten végezzük. Alkalmazhatunk víztartalmú szer es oldószert is. Ha acetont használunk oldószerként az észterezési reakcióhoz, akkor észterezési katalizátor alkalmazása kívánatos. Az ipari előállítás szempontjából legegyszerűbb és legalkalmasabb, hogyha a IV általános képletű enamint a reakcióelegy vízzel való hígításával, és ezt követően alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például n-butil-acetáttal váló extrakcióval különítjük 11. Az acelátos fázist híg, 0,2-0,3 n sósavoldattal kezeljük, míg a védőcsoport teljesen hidrolizál; ehhez kb. 2-8, előnyösen 4-5 óra szükséges szobahőmérsékleten. Natrium-klorid hozzáadásának hatására az I képletű vegyület hidroklorid formájában kiválik a vizes fázisból, melyet alkalmasoldószerrel, például n-butil-acctáttal extrahálunk. A szerves fázist csökkentett nyomáson és 40 cC-on addig töményítjük, míg az I képletű termék kristályosán kiválik. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, mossuk és vákuumban szárítjuk. A következő példák a találmánynak a fentebb ismertetett megvalósítását mutatják be a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa a-Bróm-dieiil-karbonát 102,9 g nátrium-bromidot 600 ml acetonban oldunk és szobahőmérsékleten (20-25 °C) 2-3 óra hosszat, 100 ml acetonban oldott 152,6 g a-klór-dietil-karbonáttal rcagáltatjuk. Az elegyet ezután vákuumban, alacsony hőmérsékleten, legfeljebb 35 °C -on addig töményítjük, míg félszilárd terméket kapunk. A reakcióclcgyct ezután víz és etiléter között negosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 2x4(0 ml etiléterrel extraháljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
