191534. lajstromszámú szabadalom • Új e penicillin-származékok etoxi-karbonil-oxi-etil-észterei előállítására
1 191 534 2 A találmány tárgya új eljárás 6-[D-(—)-a-amino- fenil - acetamido] - penicillánsav- ( 1-etoxi- karbonil - -oxi-etil)-észter, valamint a benzil-penicillin-(etoxi-karbonil-oxi-ctil)-észter előállítására. A fenti ampicillin-észter, mely terápiái szempontból különösen fontos, orálisan adagolva jól abszorbeálódik és sokkal magasabb ampicillin vérszintet ad, mint maga az ampicillin. Ezt az észtert hidroklorid formájában különítik el, és bacampicillin-hidroklori néven ismert. Korábbi ismert eljárások alapján (lásd 772 723 számú belga szabadalmi leírás) a bacampicillin-hidroklorid a következő két módon állítható elő: Â) A benzil-peniciüin káliumsóját szerves oldószerben vagy 70 %-os vizes dioxánban a-klórdietil-karbonáttal reagáltatják nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. Az így kapott benzil-penicillin-l-etoxi-karbonil-oxi-etil-észtcr fenil-ecetsav-oldalláncát imino-klorid-imino-éter közbenső terméken keresztül eltávolítják, így a 6-amino-penicillánsav-l -etoxi-karbonil-oxi-etil-észterét kapják, melyet hidroklorid formájában izolálnak. Ez utóbbi közbenső terméket D-(-)-a-fenil-glicinnel kondenzálva álítható elő az I képletű vegyület. B) A 6-[D-(—)-a-azido-a-fcnil-acetamido)-penicillánsavat poláros oldószerben a-klór-dietil-karbonáttal észterezik. Ezt követően a 6-[D-(-)-a-azido-a-fcnii-acetamido) - penicillánsav -1 - etoxi - karbonil - oxi - etil - -észtert katalitikusán hidrogénezve kapják az 1 képletű vegyületet. Mint látható, ezek a módszerek meglehetősen bonyolultak, mivel számos kiindulási anyagot és hosszú reakcióidőket igényelnek. Találmányunk tárgya először is olyan eljárás kidolgozása a szóban forgó hatóanyag előállítására, mely könnyében és ipari méretekben is előnyösebben megvalósítható. A találmány tárgya közelebbről olyan bacampicillin-előállítási eljárás, mely ampicillinből indul ki, jelentősen egyszerűsíti az említett módszert és lehetővé teszi, hogy a kívánt terméket igen tiszta formában kapjuk. Az a-bróm-dietil-karbonátot igen előnyösen alkalmazhatjuk reagensként az észterezési reakciókban. Az a-bróm-dietiS-karbonáítal végzett reakciókban különösen nagy hozammal és tisztaságban kapjuk a végterméket, például a bacampicillint. A találmány első tárgya, az 1 általános képletű 6-(D-(—)-«-amino-a-fcnil-acetamido]-penicillánsav-( l - etoxi - karbonil-oxi-etil) - észterének - R aminocsoport — előállítása a következő lépésekben valósítható meg: a) az ampicillint, előnyösen alkálisója formájában, az acetecetsav egy reakcióképes származékával reagáltatjuk, így a II általános képletű cnamínt kapjuk - ebben a képletben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, X alkálifém, alkáli-földfém vagy szerves bázis; b) a kapott közbenső terméket a III képletű ar-halogén-dietil-karbonáttal reagáltatjuk, így a IV általános képletű - ebben a képletben R1, R2 jelentése a fenti — észter keletkezik, és ezt c) savasan hidrolizálva az I általános képletű vegyületet - R aminocsoport - kapjuk. A II és III képletű vegyületek észterezési reakcióját vagy észterezési katalizátorral vagy anélkül végezzük. Ebben a lépésben a katalizátor jelenléte jelentősen csökkenti a reakcióidőt és tisztább termék nagyobb hozammal való előállítását teszi lehetővé. Erre a célra a következő anyagokat használhatjuk katalizátorként: kvaterner ammóniumsók, például tetrabutil-ammónium-bromid, az alkálifémek bromidjai és jodidjai és gyűrűs éterek. A katalizátort a III képletű vegyület móljára számítva - mely ekvimoiáris a II képletű vegyülettel - 0,005—0,10 mól mennyiségben alkalmazzuk. Egy előnyös megvalósítás szerint tetrabutil-ammónium-bromidot használunk a III képletű vegyület egy móljára számítva 0,01-0,10 mól mennyiségben. A találmány magába foglalja a fentebb ismertetett eljárás egyik, a bacampicillin előállítására vonatkozó megvalósítási módját, mely szerint egy II általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Z jelentése klór- vagy jódatom - reagáltatunk, oly módon,' hogy a reakciót a fentebb megnevezett katalizátor katalitikus mennyiségének jelenlétében végezzük. A katalizátort alkalmasan az V általános képletű vegyület móljaira számítva 0,005-0,10 mól mennyiségben alkalmazzuk. Az R1, R2 szubsztituensek jelentései például a következők lehetnek: alkilcsoport: metil-, etil-, n-propil-, izo-propü-, n-butilcsoport. X jelentése az irodalomban jól ismert csoportok közül választható: alkálilém: nátrium, kálium; alkáli-földfémek: kalcium, magnézium; szerves bázis: a penicillinek szintézisében ismert szerves bázisok, például tercier aminok, trietil-amin, etil-piperidin és metil-morfolin. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint az ampicillin aminocsoportjának védőcsoportja 1 - metoxi- karbonil -propen -2 -il -csoport vagy 1-etoxi-karboniI-propen-2-il-csoport, melyhez az előnyös közbenső termék a II általános képletű N-(l -metoxi-karboni!-propen-2-il)-penicillánsav vagy N-(l-etoxi-karbonil-propen-2-il)-penicillánsav nátrium- vagy káliumsója (R1 - metilcsoport, R2 = mcfilcsnport és X nátrium vagy kálium). 5 10 15 20 23 30 3b 4C 45 50 55 60 65 2
