191528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisztriazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

191 528

2

Analíziseredmények

a C13H12F2N60 összegképletű vegyületre:

Számított: C % = 51,0; H % = 3,9; N % = 27,4; (Talált: C % = 51,3; H % = 4,0; N % = 27,1.

A {T-NMR, az infravörös és a tömegspektrometriás mérések eredményei igazolták a kívánt szerkezetet. A kromatográfiás eljárás során elválasztottuka kívánt terméket a reakciókeverékben szenyjnyezésként jelenlévő l-[2-(2,4-difluor-fenil)-2- Tthídpoxi - 3 - (4H -1,2,4 - triazol - 4 - il) - propil) - 1H-15,4-triazol vegyülettői.

2-3. Előállítási műveletek

A következő (II) általános képletű vegyületek előállíthatok az 1. előállítási műveletben leírt módon, kiindulási anyagok: l,3-diklór-2-(szubsztituáit fenil)-propán-2-oI, kálium-karbonát és 1,2,4-triazoI.

5. Előállítási művelet

a) 2-(5-klór-pirid-2-il)-l,3-diklór-propán-2-ol előállítása 5

n-butil-lítium hexános oldatát (12,5 ml, 1,55 mólos, 19,4 mmól) nitrogénatmoszféra alkalmazása mellett, hozzáöntjük keverés alatt lévő 2-bróm-5- -klór-piridin (20 mmól) száraz dietil-éteres (40 ml) 10 oldatához, -78 °C hőmérsékleten, több mint 15 perc alatt. A keveréket további 15 percig —78 °C-on kevertetjük, miután a hozzáadagolás befejeződött,

1,3-diklór-aceton (2,3 g, 20 mmól) dietil-éteres (25 ml) oldatát adagoljuk a reakciókeverékhez több mint 15 perc alatt. 30 perc múlva, -78 °C-on ecetsav (2 ml) dietil-éteres oldatát (10 ml) adjuk a keverékhez, majd ezt követően vizet (15 ml) és a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután 2Q a reakciókeveréket vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük és a szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel mossuk. A vizes fázisokat dietil-éterrel extra-Előállítási

művelet

R

Op.: °C

Analízis (%)

(zárójelben az elméleti értékek)

2

4-jód-fenil

164-6

38,8

3,4

20,8

(38,5

3,5

20,7)

3

4-bróm-2,5-209-11

40,8

2,9

22,3

-difluor-fenil

(40,5

2,9

21,8)

A kiindulási anyagként szereplő diklór-származékokat az 1(a) előállítási művelet szerint állítjuk elő.

4. Előállítási művelet

l,3-bisz(lH-l,2,4-triazoI-lil)-2-(4-klór-fenil)-propán-2-ol-monohidrátot a 2. példában leírt módon állítjuk elő, a módszert a 2 099 818A számú angol szabadalmi leírás ismerteti. A kiindulási anyagok : 2 - (4 - klór - fenil) - 2 - ( 1H -1,2,4 -1 riazol -1 - il - -metil)-oxirán (szabad bázis alakban), vízmentes kálium-karbonát és 1,2,4-triazol.

Olvadáspont: 88-90 °C.

Analízisei edmények

a Ci3H13ClN60.H20 összegképletű vegyületre:

Számított: C % = 48,3; H % = 4,7; N % = 26,2; Talált: C % = 48,3; H % = 4,7; N % = 26,2.

Oxirán kiindulási anyagot a 2. példában leírt módon állítunk elő, amelyet a 2 099 818A számú angol szabadalmi leírás ismertet; azaz a 4-klór-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-acetofenon, trimetil-szulfoxónium-jodid és cetrimid reakciójával toluol és nátriumhidroxid keverékében. A kiinduló anyagként alkalmazott keton az 1,512,918 számú angol szabadalmi leírásban ismertettek alapján állítható elő, szobahőmérsékleten, oldószerként acetont alkalmazva.

háljuk, majd az egyesített szerves fázisokat magné- 40 zium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a cím szerinti diklór-propanol-származékot állítjuk

elő.

b) l,3-bisz(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2- 45 -(5-klór-pirid-2-il)-propán-2-ol

1,2,4-triazolt (3,3 g, 48 mmól) és vízmentes kálium-karbonátot (6,6 g, 48 mmól) hozzáöntünk az előbbiekben ismertetett módon előállított diklór- 50 -propanol-származék (20 mmól) száraz N,N-dimetil-formamidos (65 ml) oldatához. A keveréket olajfürdő alkalmazásával felmelegítjük 80 °C-ra és 2 órán keresztül kevertetjük. A keveréket lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot extraháljuk forrásban lévő etil-acetáttal (3 x 50 ml). Az összegyűjtött extraktumokat szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és megfelelő oldószer alkalmazásával 60 eluáljuk (kloroform : metanol : tömény ammónium-hidroxid = 32:4:1 keverékkel). A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, majd a terméket megfelelő oldószer alkalmazásával átkristályosítjuk, ily módon a cím szerinti vegyületet g5 állítjuk elő, amelynek olvadáspontja 180-181 °C.

6