191528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisztriazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

191 528

5-8. példák

1. Előállítási művelet

2

A következő vegyületek az 1. példában leírt módon állíthatók elő, kiindulási anyagként 1,3-bisz(lH-l,2,4-triazoI-l-il)-2-(szubsztituált fenil)-pro- 5 pán-2-olt, imidazolt és tionil-kloridot alkalmazunk. Ezekben a vegyületekben az (1) általános képletben X jelentése klóratom.

1 - [2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-3-(l H-1,2,4- -triazol-l-il)-propil\-lH-l,2,4-triazol előállítása

(2. reakcióvázlat)

a) l-bróm-2,4-difluor-benzol (0,96 g, 5 mmól) 10 ml dietil-éteres oldatát -78 °C-on kevertetjük

Példa

R

Op.: °C

Analízis %

száma

(zárójelben

az elméleti értékek)

C

H

N ••

5.

4-bróm-2,5-220-225

38,7

2,5

20,7

-difluor-fenil

(38,7

2,5

20,8)

6.

2,4-difluor-159-161

48,3

3,3

26,0-fenil

(48,1

3,4

25,9)

7.

4-jód-fenil

207-209

37,5

2,9

20,2

(37,7

2,9

20,3)

8.

4-klór-fenil

169-171

48,2

3,8

26,2

(48,3

3,7

26,0)

au

9. példa

l,3-bisz(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-klór-2- -(5-klór-pirid-2-il)-propán előállítása

0,43 g imidazol 4 ml száraz acetonitriles oldatát 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk 0,26 ml tionil-kloriddal, majd 0,36 g l,3-bisz(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-(5-klórpirid-2-il)-propán-2-ol vegyülettel. A keletkezett keveréket felmelegítjük szobahőmérsékletre és 3 órán keresztül kevertetjük. Az olajos maradékot, melyet az oldószer vákuumban történő elpárologtatása után nyerünk, feloldjuk részben metilén-kloridban, részben vizes nátrium-hidrogén-karbonátban. A metilén-kloridos extraktumot (20 ml) magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot 45 g szilikagélen kromatografáijuk, eluálószerként 95 tömeg% dietiI-éter/5 tömeg% metanol keverékét alkalmazzuk. A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk és ily módon a cím szerinti olajos vegyületet állítjuk elő.

Kitermelés: 25 mg.

NMR spektroszkópia eredmények:

(CDCI3, 60 MHz) 8 = 5,02 (4p, s); 7,6-7,75 (2p, m); 7,9 (lp, s); 8,21 (lp, s); 8,4-8,5 (lp, m).

A következőkben a kiindulási anyagok előállítási műveletét mutatjuk be.

Minden hőmérsékleti adat °C-ra vonatkozik.

és az oldathoz hozzáadjuk n-butil-lítium (1,55 mól,

3,23 ml; 5 mmól) hexános oldatát több mint 3 perc alatt. Ezután további 30 percig -78 °C-on kevertet- 35 jük, majd hozzáadunk ecetsav (0,33 g) dietil-éteres (5 ml) oldatát 0 °C-on, majd vizet (10 ml). A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist egyszer dietil-éterrel átmossuk. Az összegyűjtött éteres extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepárlás 40 után halvány sárga olajos terméket kapunk, amelyet feloldunk dimetil-formamidban (20 ml). Ez a DMF oldat a 2. reakcióvázlat szerinti művelet köztiterméke. 1

45 b) 1,2,4-triazolt (1,72 g, 5 mmól) és vízmentes kálium-karbonátot (2,07 g, 3 mmól) adunk az a) művelet során nyert oldathoz, ezután a keveréket 70 °C-on 18 óráig melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük és beleöntjük vízbe (100 ml). A vizes ke- 5Q veréket kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az összegyűjtött szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepárlás után kátrányos terméket kapunk. Ezt a kátrányos terméket szilikagélen (270-400 Mesh) kromatografáijuk, eluáljuk 55 3 tömeg% metanol metilén-kloridos oldatával. Ily módon a cím szerinti fehér, szilárd l-[2-(2,4-difluor- fenil) - 2 - hidroxi - 3- (lH-l,2,4 - triazol -1 - il) - pro - pilj-lH-1,2,4-triazolt állítjuk elő.

Kitermelés: 0,40 g (26 % diklóracetonra szá- 60 mítva).

Op.: 138-140 °C (etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályosítás után).

5