191526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-ciánimido-ditoszénsav-dimetil-észter előállítására
1 19 ! 526 2 A találmány tárgya új eljárás N-ciánímido-ditioszénsav-dimetilészter tisztítására N-ciánimido-ditioszénsav-dikáliumsó és dimetil-szulfát reagáltatása útján kapott reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással kapott vegyiiiet fontos nyersanyaga a gyógyhatású N-ciano-N’-{2- - [(5 - metil - 4 - imidazolil) - metiitio] - etil} - N - meíi! - -guanidinnek, mely cimetidin néven közismert fckélyellenes gyógyszer, valamint az 1,1-hexametilén-bis-(5-)p-klór-fenil(-biguanid)-nek, amely Chlorhexidin néven ismert dezinficiens. Az N-ciánimido-ditioszénsav-dimctilészier előállítására több eljárás ismert az irodalomban. Az egyik módszer szerint az N-ciánimido-di1ioszénsav ezüst- vagy káliumsóját reagáltatják metil-jodidda! [Liebigs Ann. 331, 285 (1904)]. A módszer hátránya, hogy az ezüstsó és a metil-jodid igen költséges. Egy másik eljárás szerint (C. A. 75, P 140287x] a vizes ciánamid-oldaíot acetonos közegben széndiszulfid jelenlétében reagáltatják kálium-hidroxiddal, majd a keletkezett N-ciánimido-ditioszénsav-kálium-sót - az előző eljáráshoz hasonlóan - metil-jodiddal reagáltatják. Az eljárás hátránya, hogy itt is költséges metil-jodidot alkalmaznak. A 181 743 számú magyar szabadalmi leírás (C. A. 99, 70405 d) szerzői vizes cián-amid-oldatból indulnak ki, melyet rövid szénláncú alkohol és széndiszulfid jelenlétében aikálifém-hidroxiddal reagáltalak. À keletkezett káliurnsót izolálás nélkül dimetil-szulfáttal vagy alkil-halogeniddel a kívánt végtermékké alakítják, melyet bcpárlással, majd benzolos extrakcióval nyernek ki, és ezt követően i-propanolos mosás után ciánamidra vonatkoztatva 60-68 %-os termeléssel kapják a tiszta terméket. E módszer hátránya, hogy sok manipulációt igénylő bonyolult tisztítási műveleteket tesz szükségessé, melyek ipari megvalósítása az anyag allergen jellege miatt kifejezetten veszélyes, nem kedvező a többféle tűz- és robbanóveszélyes oldószer használata sem. A 60 049 számú európai szabadalmi leírásban (C. A. 98, 106 83! k) publikált eljárás szerint vizes nátrium-bidroxid-oldathoz adják a vizes cián-amidoldatot, majd benzil-trimetil-ammóníumklorid fázistranszfer-katalizátor jelenlétében keverik széndiszulfiddal. annak elreagálásáig. Az így kapott oldatot dimetil-szulfáttal szobahőmérsékleten metilezik, majd a termeket kiszűrik. A kedvező (75-90 % közötti) termelés előnyét nagyon lerontja a viszonylag hosszú reakcióidő, a nagy széndiszulfid-felesleg alkalmazása, valamint a termék tisztítás nélküli izolálása, amely így szennyeződéseket, főként ditioszénsav-S,S'-dimetiIésztert és tritioszénsav-dimetil-észtert tartalmaz. Ezek a szennyezések - lévén ugyancsak S-észtcrek - az anyag további felhasználása során melléktermékek képződésére vezetnek. Összefoglalva tehát, az eddig ismert eljárások igen költségesnek és technikailag nehézkesnek bizonyultak, vagy nem eredményeztek tiszta terméket, A találmány célja így az eddigi eljárásokkal szemben olyan tisztítási mód kidolgozása, amely egyszerűen kivitelezhető technológiai lépésben jó termeléssel olyan N-cianimido-ditioszénsav-dimetílésztert biztosít, mely közvetlenül felhasználható a cimetidin gyártásában. A találmány alapja az a felismerés, hogy az N-ciánimido-ditioszénsav káliumsó és dimetil-szulfát reakciójából kapott elegyből az összes zavaró melléktermék és szennyeződés egyszerű úton — vízgőz-desztillációval — eltávolítható. Ez a felismerés azért meglepő, mert a vízgőzdesztillációs tisztításnál nem volt várható a különböző — szennyezésként jelenlévő — észterek hidroüziskészségében olyan szelektivitás, amit tapasztaltunk. Ugyanis a kénsavészter - mely erősen mérgező és a továbbiakban is reaktív - kvantitatívan elbomlott, míg a dítioszénsav-észterek méréseink szerint nem bomlanak. Ezenkívül vízgőzzel eltávolítható a - N-ciánimido-ditioszénsav-dimetilészter előállítása során keletkező vagy jelenlévő - ditioszénsav-S,S-dimetilészter és tritioszénsav-dimetilészter szennyezések is. Megállapítottuk azt is, hogy az elkülönített N-ciánimido-ditioszénsav-dikáliumsóból a melléktermékek - nagyságrenddel kisebb mértékben ugyan - hidrolízis útján keletkeznek [tritioszénsavszármazékok keletkezésének irodalmi magyarázatát 1. Houben—Weyl-Müller: Methoden der Organischen Chemie, Vierte Auflage, IX, 785. old. (1955)], így a vízgőz-desztillációs tisztítás, mely egyben a kis feleslegben alkalmazott dimetil-szulfát elbontását is szolgálja, ez esetben is célszerűen alkalmazható. Nem volt várható az sem, hogy bár a vízgőzdesztilláció során az elegy kémhatása erősen savassá válik (pH = 1), nem tapasztalható az irodalomban is ismert nitrilcsoport ureidszármazékká történő hidrolízise (lásd például Hantzsch, Wolwekamps: Annalen 301, 288). A fentiek alapján a találmány eljárás N-ciánimido-ditioszénsav-dimetilészter tisztítására N-ciánimido-ditioszénsav-dikáliumsó és dimetiíszuifát reagáltatása útján kapott reakcióelegyből, olyan módon, hogy a szerves oldószer(ek) kizárásával lefolytatott reakció elegyéből a szennyező melléktermék(ek)et vízgőz-desztillációval távolítjuk el. Egy előnyös kivitelezési módként a vízgőzdesztillációs tisztítást a vizes oldat felforralása és térfogatának 10-30 %-os kidesztilláiása útján hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy 0,1 mól N-ciánimido-ditioszénsav-dikáliumsó-monohidrátot 4-5-szörös mennyiségű vízben oldunk fel, majd 10-25 °C közötti hőmérsékleten 0,2-0,3 mól dimetilszulfátot adagolunk hozzá, ezután 0,5-1 órát szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd felforraljuk és 10-20 ml párlatot fogunk fel. Lehűtés után a megszilárdult terméket semlegesre mossuk. A kapott anyag olyan tisztaságú, hogy izolálás nélkül reakcióba vihető 5-metil-4-hidroximetil-imidazol-hidroklorid és ciszteamin-hidroklorid ömledékével (lásd 181097 számú magyar szabadalmi leírást), és a kívánt cimetidin-intermedier kitűnő termeléssel kapható. A fenti savas behatás dacára sem található a ter-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5F. 60 65 2
