191520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-alkil-amino-etil-szalicil-amid előállítására
1 191 520 2 33 °C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 3 órán át tovább keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és a szűrőn 100 ml izopropanollal mossuk. A szilárd anyagot 50 °C-on szárítjuk, így 216,5-218 °C-on olvadó fehér szilárd anyagot kapunk, [a]“ = +59,6° (1% metanol); körülbelül 70%-os hozammal. A szilárd anyagot 15 ml/g szilárd anyag mennyiségű izopropanolból átkristályosítjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 3 órán át keverjük. Szűrés után a szilárd anyagot 2 ízben 100 ml izopropanollal mossuk a szűrőn. A kristályokat 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk, a fehér kristályos anyag 219-220,5 °C-on olvad : [a]p* = + 60,8 0 (1% metanol); hozam: 61,8-64,5%. C) Egy lombikba 78,0 g (0,269 mól) R,R-aminhidroklorid sót, 390 ml toluolt és 135 ml 3 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot (0,405 mól, 50% felesleg) helyezünk és 80 °C-on nitrogéngáz alatt keverjük 1 óra hosszat. A képződött rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget 80 ml toluollal extraháljuk. A toluolos oldatokat egyesítjük és 2 ízben 80 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (az utolsó mosóié pH-ja 9-nél nem lehet nagyobb), 2 ízben 80 ml vízzel (az utolsó mosólének semlegesnek kell lennie) és 80 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A toluolos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket 128-134 °C-on és 120 Pa nyomáson desztilláljuk. Tiszta, színtelen folyadékot kapunk, súlya 67,3 g (hozam: 98,7%), [a]D = +78,4° (tisztán) vagy [a]D = + 115,2° (10% metanol). D) Egy literes háromnyakú lombikba - melyet keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel látunk el - 200 ml 4 Á-ös molekulaszitán szárított dimetil-formamidot, 83,6 g (0,24 mól) 2-benzil-oxi-5-bróm-acetil-benzamidot, 50,7 g (0,2 mól) C) lépésben kapott amint és 35 ml (29 g, 0,5 mól) propilén-oxidot helyezünk. A kevert szuszpenziót 45-47 °C-ra melegítjük és a kapott oldatot ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 órán át. Az oldat színe sárgából narancsszínűre, majd vöröses narancsszínűre változik. A reakcióelegyet ne érje fény a reakció egész ideje, valamint a feldolgozás alatt. 24 óra eltelte után mintát veszünk és ellenőrizzük, hogy végbement-e a reakció. Ha a reakció teljes, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 600 ml víz és 200 ml metilén-klorid elegyébe öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 200 és 100 ml metilén-kloriddal mossuk és az egyesitett szerves rétegeket 3 ízben 200 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium- vagy magnézium-szulfáton alaposan megszárítjuk. Szűréskor a szárítószert 2 ízben 50 ml metilén-kloriddal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk (kb. 16 000 Pa nyomáson, fürdőhőmérséklet 40 °C). A vörös, viszkózus maradékot 500 ml 2B etanolban feloldjuk (a 2B etanol iparilag denaturált etanol, mely 95% etanolt és 0,5 térfogat% benzolt tartalmaz), és közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. E) A D) lépésben kapott amino-keton oldatát 5 ± 2 °C-ra hűtjük két literes, háromnyakú, mechanikus keverővei és hőmérővel ellátott lombikban, nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyhez részletekben 7,6 g (0,2 mól) r átrium-bórhidridet adunk úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen és az élénk hidrogénfejlődés (kozta habzást elkerüljük. Miután az adagolást lefejeztük, a reakcióelegyet 5 0 ± 2 °C hőmérsékleten tartjuk még egy óra hosszat, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és a keverést még 16-18 órán át folytatjuk. Esetenként hűtéssel kerülj ik el, hogy az elegy hőmérséklete 25 °-nál magasabbra emelkedjen. Vizsgáljuk meg, hogy a redukció teljes-e, azaz az elegy kiindulási amino-ketont már nem tartalmaz. Ha a reakció befejeződött, kb. 350 ml etanolt lecesztillálunk csökkentett nyomáson - kb. 16 000 Pa - és 40 °C lombik-hőmérsékletig. 500 ml vizet adunk az elegyhez és 1 óra hosszat f jrraljuk (a lombik hőmérséklete 86 °C), majd atmoszférikus nyomáson kb. 150 ml etanolt ledesztillalunk. A reakcióelegyet 40 ‘C-ra hűtjük és az elkülönülő sárga, lágy gyantát 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kétfázisú elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a vizes réteget 125 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves réteget 2 ízben 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium- vagy magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szárítószert 2 Ízben 50 ml metilén-kloriddal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 650 ml etanolban oldjuk. 12 g (11,5 ml, 0,2 mól) ecetsavat és 6,25 g „Darco” G-60-t (aktivált szén, Atlas Powder Co., Wilmington, Delaware) adunk hozzá és 65 °C-ra melegítjük, majd 10 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldatot forrón, Celite ágyon szűrjük, a szilárd anyagot 3 ízben 150 ml forró etanollal mossuk; az így kapott etanolos oldatot az F) lépésben használjuk fel. F) Az E) lépésben kapott etanolos oldatot hidrogénező lombikba töltjük, jeges fürdőben lehűtjük és nitrogéngáz alatt hozzáadunk 10 g 5%-os palládiumos szenet. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd Parr-készülékben körülbelül 4 • 105 Pa nyomáson (60 psi) hidrogénezzük. A redukció befejeződése után a katalizátort Celite-ágyon kiszűrjük és a szűrőmaradékot 125 ml e anollal kétszer mossuk. A szüredékhez 75,28 g (0,2 mól) dibenzoil-dborkősav-monohidrát 200 ml etanollal készült oldatát adjuk. Az oldatot tiszta sókristállyal beoltjuk és 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Lassan finom, fehér csapadék képződik. A kivált sót kiszűrjük, 125 ml jéghideg etanollal mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. Fehér port kapunk, amely 168-170 °C-tól 173,5-175 °C-ig olvad (nem korrigált); kitermelés 58-60% a D) művelettől. A nyers sót 1400 ml, 90%-os forró etanolból átkristályosítjuk. A teljes oldódás után szobahőmérsékletre lehűtjük, beoltjuk a kívánt (R,R)-dibenzoil-d-tartarát sóval és a kapott szuszpenziót 16-18 óra hosszat keverjük. A csapadékot kiszűrjük, 100 ml 90%-os vizes etanollal kétszer mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 71,5-73 g tiszta sót kapunk, amely 175-175 °C-on olvad (nem korrigált). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
