191520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-alkil-amino-etil-szalicil-amid előállítására
1 1Ç1 520 2 G) Mechanikus keverővei, hőmérővel, adagoló tölcsérrel és nitrogéngáz bevezetővel felszerelt háromnyakú lombikba az F) pontban kapott porított 6,87 g (0,01 mól) (R,R)-sztereoizomer dibenzoil-dtartarát sót és 103 ml izopropanolt töltünk. Az elegyet 30-45 percig keverjük, amíg pasztaszerű, de folyékony és könnyen keverhető keveréket kapunk. Gyors áramban 4,8 ml 2,19 n etanolos hidrogénklorid oldatot (0,0105 mól, 5% felesleg) adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át intenzíven keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrőn 3 ízben 12,5 ml izopropanollal mossuk. Szárítószekrényben 50 “C-on súlyállandóságig szárítjuk, így 3,43-3,46 g R,R-sztereoizomer hidroklorid sót kapunk szintelen szilárd anyag formájában: op.: 192-193 °C,[a]9= - 15,3 °; - 15 ’ (DMF, c = 1); diasztereomer tisztaság : 98,9%, >99% (különböző sarzsok). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a labetalol (R,R) optikai izomeije, azaz a ( - )-5-{(R)-1 -hidroxi-2-[(R)-( 1 -metil-3-fenilpropil)-amino]-etil}-szalicilamid és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy (i) (a) nitrogénatomján (a) általános képletű csoporttal védett 2-(hidroxi- vagy védett hidroxi)-5- {(védett N)-N-[(R)-( 1 -metil-3-fenil-propil]-glicil}benzamidot - a képletben Ar arilcsoport és Y 1-4 szénatomos alkilcsoport és a „védett N” és „védett hidroxi” meghatározás azt jelenti, hogy a bázikus nitrogénatom és a fenolos hidroxilcsoport könnyen eltávolítható csoporttal védett - a karbonilcsoportján redukálunk, vagy (b) [védett(R)-N]-(R)-( 1 -metil-3-fenil-propiI)-amint) 4-(védett Ó)-alfa-bróm-3-karbamoil-acetofenonnal nem-bázikus savmegkötőszer jelenlétében reduktívan kondenzálunk és a kapott, nitrogénatomján (a) általános képletű csoporttal védett 2- 40 (védett hidroxi)-5-{(védett N)-N-[(R)-l-metil-3- fenil-propil]-glicil}-benzamidot - a képletben Ar és Y, valamint a védett csoportok a fent megadottak - karbonilcsoportján redukálunk; (ii) a védett N (R,R)-(S,R) diasztereoizomerek 45 elegyeként kapott 5-{l-(hidroxi vagy védett hidroxi)-2-[( 1 -metil-3-fenil-propil)-amino]-etil}szalicilamidról a védőcsoportokat eltávolítjuk; (iii) a diasztereoizomer elegyet savas rezolválószerrel rezolválva az (R,R) sztereoizomert a megfe- 50 lelő (S,R) sztereoizomertől lényegében mentes formában savaddíciós sóként szelektíven leválasztjuk ; (iv) a kapott (-)-5-{(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-amino]-etil}-szaIicilamidot szabad bázisként vagy savaddíciós sójaként elkülönítjük, 55 kívánt esetben más savaddíciós sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy (a) általános képletű védőcsoportként Ar helyén egyetlen benzolgyűrűt tartalmazó 2-(hidroxi- vagy védett hidroxi)-5-{(védett N)-[(R)-l-metil- 60 3-fenil-propil]-glicil}-benzamidot redukálunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy N-védőcsoportként (R)-a-metil-benzilcsoportot tartalmazó 2-(hidroxi vagy védett hidroxi)- 5-{(védett N)-N-[(R)-l-metil-3-fenil-propil]-glicil}benzamidot redukálunk. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hidrogenolízissel eltávolítható O-védőcsoportot tartalmazó 2-(védett hidroxi)-5-{(védett N)-N-[(R)-l-metil-3-fenil-propil]-10 glicilj-benzamidot redukálunk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy O-védőcsoportként benzilcsoportot tartalmazó 2-(védett hidroxi)-5 -{(védett N)-N-[(R)-l-metil-3-fenil-propil]-glicil}-benzamidot redukálunk. 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az N- és O-védőcsoportokat egyidejűleg hidrogenolízissel távolíthatjuk el. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a redukálást bórhidriddel szerves oldószerben végezzük. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy nátrium-bórhidriddel etanolban redukálunk. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzaljellemezve, hogy az (iii) lépésben a rezolvá-25 lást (-)HÍibenzoil-d-borkősawal végezzük. 10. Az 1. igénypont szerinti (i) (b) eljárás azzal jellemezve, hogy (a) általános képletű védőcsoportként Ar helyén egyetlen benzolgyűrűt tartalmazó [védett (R)-N]-(R>( l-metil-3-fenil-propil)-amint 30 reagáltatunk. 11. A 10. igénypont; szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy N-védőcsoportként (R)-a-metilbenzilcsoportot tartalmazó [védett (R)-N]-(R)-(1- metil-3-fenil-propil)-amint reagáltatunk. 12. Az 1., 10. vagy 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (i) (b) lépésben nem-bázikus sav megkötőszerként propilénoxidot használunk. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy ( 1 ) N-[(R)-a-metil -benzil]-(R)-( 1 -metil-3-fenilpropil)-amint 4-(benzil-oxi)-ce-bróm-3-karbamoilacetofenonnal propilén-oxid jelenlétében reagáltatunk; (2) a kapott 2-(benzil-oxi)-5-{(R)-(a-metilbenzil)-N-[(R)-l-metil-3-fenil-propil]-glicil}-benz-amid glicil-karbonil-csoportját nátrium-bórhidriddel hidroxilcsoporttá redukáljuk ; (3) az Ö- és N-védőcsoportokat hidrogenolízissel eltávolítjuk; (4) a védőcsoporttól mentes terméket ( - )-dibenzoil-d-borkősawal reagáltatva az (R,R)-sztereoizomert lényegében a megfelelő (S,R)-sztereoizomertől mentes formátlan dibenzoil-d-tartarátsójaként szelektíven leválasztjuk. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kapott dibenzoil-d-tartarátsót szabad bázissá vagy hidrokloriddá alakítjuk. 2 oldal rajz 89-0010 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató 6 55 Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (878347/09)
