191515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioéterek előállítására
1 191515 2 A találmány tárgya új eljárás tioéterek előállítására. Tioéterek szintézisére ismert néhány módszer; lásd például S. Oae: Organic Chemistry of Sulfur (Plenun Press, New York, 1977, 6. fejezet) című munkájában leirtakat. A tiolokból kiinduló egyik módszer szerint a tiolokat először a megfelelő merkaptidokká alakítják, általában nátrium-hidroxid vagy nátriumetoxid vizes vagy alkoholos oldatával. Ezután a merkaptidokat szerves halogenidekkel, dialkilszulfátokkal vagy alkil-szulfonátokkal reagáltatják. A fentieknek megfelelően a reakciókat alkálikus körülmények között, protikus oldószerekben végzik, így nemkívánatos mellékreakciók játszódhatnak le, mivel a reaktánsokban jelenlevő más funkciós csoportok is reakcióba léphetnek. Egy másik, tiolból kiinduló módszer szerint a tiolokat először trimetil-szilil-származékká alakítják a merkaptocsoport hidrogénatomjának trimetil-szililcsoporttal való helyettesítésével. A 81 2009819 számú, nyilvánosságra nem hozott európai szabadalmi bejelentésben új módszert ismertetnek egy tioszubsztituensnek a cefalosporánsav-származékok 3-helyzetű metilcsoportjába való bevitelére. E módszer szerint 7-(acil-amino)-3- bróm-metil-3-cefem-4-karbamoil-1 -oxidot trimetilszililezett tiollal reagáltatnak. Ezek a reakciók könnyen végbemennek, és lényegében kvantitatív hozamot eredményeznek. A tioéterek azonban alkiltio-trimetil-szilánokból és alkil-halogenidekből magas hőmérsékleten és néhány hetes reakcióidő alkalmazásakor is csak alacsony vagy mérsékelt hozammal állíthatók elő [E. W. Abel; J. Chem. Soc. 4406 (1960); E. W. Abel, D. A. Armitage és R. P. Bush ; J. Chem. Soc. 2455 (1964)]. Hasonlóképpen, az ariltio-trimetil-szilánok és metil-jodid oldószerben lejátszódó reakciójáról is azt írják, hogy igen lassú, még magas hőmérsékleten sem képződik a kívánt tioéter kielégítő hozamban. Ugyanez vonatkozik a betizil-bromiddal végzett reakcióra is. Csak a nagyon reakcióképes fenacil-bromiddal volt a fenacil-szulfid jó hozammal előállítható 60 °C-on, 9 órás reakcióidővel [S. Kozuka, T. Higashino és T. Kitamura : J. Chem. Soc. Japan, 54, 1420 (1981)]. Meglepő módon azt találtuk, hogy a trialkil-szililezett tiolok szerves halogenidekkel, szulfátokkal vagy szulfonátokkal enyhe körülmények között, aránylag rövid idő alatt reagálnak, és jó vagy kitűnő hozammal keletkeznek a tioéterek, ha a reakciókat hexametil-foszforsav-triamid oldószerben vagy társoldószerben végezzük. így a találmány a tioéterek új eljárással való előállítását teszi lehetővé az R-S-SiR^R, I általános képletű tiolok - ebben a képletben R jelentése szerves csoport, R„ R2 és R3 azonos vagy különböző, és mindegyik 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - és egy szerves halogenid, szulfát vagy szulfonát reakciójával hexametil-foszforsav-triamid oldószerben vagy társoldószerben. A találmány szerinti eljárást semleges körülmények között, aprotikus oldószerben végezzük, elkerülve ezzel azokat a mellékreakciókat, melyek az ismert általános eljárásban alkalmazott alkálikus körülmények között lejátszódhatnak. Megfelelő oldószer például az acetonitril, diklór-metán, toluol és etil-acetát. A reakciót az ismert eljárásokkal összehasonlítvá viszonylag alacsony hőmérsékleten, általában 0 és 150 *C, előnyösen 20 és 80 "C között végezzük. A hexametil-foszforsav-triamid alkalmazása figyelemre méltó előrehaladást jelent a tioéterek trimetil-szililezett tiolokból való ismert előállítási eljárásaihoz viszonyítva. Előnyösen 0,5-5 ekvivalens hexametil-foszforsav-triamidot használunk. A találmány szerinti eljárással előnyösen állíthatunk elő 7-(acetil-amino)-3-(tio-szubsztituáltmetil)-3-cefem-4-karbonsav-1 -oxid-származékokat a megfelelő 3-bróm-metil-származékokból, különösen olyan esetekben, amelyekben a trimetil-szililezett tiol reakciókészsége kicsi, vagy a reakcióhőmérséklet csökkentése vagy a reakcióidő rövidítése kívánatos. A találmány szerinti eljárásban használt szerves halogenid lehet klorid, bromid vagy jodid, előnyösen bromid vagy jodid. A reakcióban különböző típusú szerves halogenidek alkalmazhatók, például olyanok, melyekben a szerves csoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, mely adott esetben telítetlen kötést tartalmaz; aralkilcsoport, melyben az arilcsoport lehet homoaromás, így fenil-, naftilcsoport, valamint heteroaromás csoport, így például tienil-, piridilcsoport vagy heterogyűrűs csoport. Az említett csoportok bármelyike egy vagy több további olyan csoporttal lehet szubsztituálva, melyek nem befolyásolják a halogenid és az I általános képletű szililezett tiolok reakcióját. Alkalmas szubsztituensek például a halogénatomok, alkil-, alkoxi- és alkiltio-csoportok, a nitro- és cianocsoport és észterezett vagy szililezett karboxilcsoportok. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmasak az olyan halogenidek, melyekben a szerves csoport metil-, etil-, izopropil-, butil-, allil-, fenil- vagy benzilcsoport, melyek mindegyike a fentebb megnevezett csoportokkal szubsztituálva lehet. A szerves halogenidek egyik különösen fontos csoportját képezik a 7-(acil-amino)-3-(bróm-metil)-3-cefem-4-karbonsav-1 -oxid-származékok, melyek a gyógyászatiig hatásos cefalosporinok előállítási eljárásának értékes közbenső termékei. Ha a szerves halogenidek két halogénatomot tartalmaznak, ditioéterek keletkezhetnek. Ez különösen akkor történik meg, amikor a szerves halogenid dihalogén-metán és ritkábban akkor, ha 1,2-dihalogén-etán. Â szakirodalomból ismert, hogy ha egy dihalogén-metán egyik halogénatomját tioszubsztituenssel helyettesítjük, nukleofil szubsztitúcióra igen hajlamos termék keletkezik. így ismert, hogy még diklór-metán feleslegének jelenlétében is a nátrium-p-klór-tiofenolát és diklór-metán reakciója eredményeképpen csak diszubsztituált termék képződik [A. M., Kuliev, E. N. Usubova, Yu. M. Sultanov és A. B. Kuliev: Azerb. Khim, Zh. 46 (1966)]. Hasonló jelenségeket a találmány szerinti eljárás alkalmazásakor is észleltünk. A találmány szerinti eljárásban használható szerves szulfátok és szulfonátok a dialkil-szulfátok és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
