191505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro tiazolidinil-piperazin-származékok előállítására
1 191 505 2 olyan koncentrációszinten adagoljuk a jelen találmány szerinti vegyületeket, amely már kellő neuroleptikus (antipszichotikus) vagy anxiolitikus hatást vált ki, de még nem okoz káros vagy nem-kívánatos mellékhatásokat. Gyógyászati célokra a jelen találmány szerinti vegyületeket általában olyan gyógyászati készítmények formájában adagoljuk, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyásza ti lag elfogadható savaddíciós sójának az antipszichotikus vagy anxiolitikus hatáshoz szükséges mennyiségét tartalmazzák, valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. Előnyösen dózisegységformánként körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket alkalmazunk, amelyeket a szokásos módszerekkel állítunk elő, ilyen készítmények a szögletes és kerek tabletták, kapszulák, porok, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok, elixírek és vizes oldatok. Előnyös orális készítmények a tabletták és kapszulák, amelyek a szokásos vivőanyagokat tartalmazhatják, így például kötőanyagokat (például cukorszirupot, gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragakanta-mézgát vagy poliviníl-pirrolidont), töltőanyagokat (például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint), csúsztatószereket (például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilíciumdioxidot), szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt) és nedvesítőszereket (például nátriumlauril-szulfátot). Parenterális készítményekként az (I) áltálános képletű vegyületeknek a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat tartalmazó oldatait vagy szuszpenzióit használjuk, ilyenek például az intravénás injekciók céljára használt vizes oldatok, és az intramuszkuláris injekciók céljára használt olajos szuszpenziók. Az ilyen, parenterális alkalmazásra szánt, megfelelően átlátszó és stabil készítményeket úgy állítjuk elő, hogy elkészítjük a hatóanyagnak 0,1% és 10% közötti töménységű oldatát vízzel vagy valamely más vivőanyaggal, alkalmas vivőanyagok a többértékű alifás alkoholok, mint például a glicerin, propilén-glikol, a polietilénglikolok, és ezek keverékei. A polietilén-glikolok nem illékony, általában cseppfolyós halmazállapotú anyagok, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldhatók, és amelyek molekulasúlya körülbelül 200 és körülbelül 1500 közé esik. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. 1. példa 3-{4-[4- ( 3-Klór-fenil) -piperazin-1 -ilJ-butil}-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonán-2,4-dion-dihidrogénklorid [(I), Z = 3-klór-fenil] a) lépés 5-Spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dion-nátrium-só 1,71 g (0,01 mól), a Jones és munkatársai fent idézett közleményében leírt módon előállított 5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-diont összekeverünk 10 ml 1,0 normál nátrium-hidroxid-oldattal (0,01 mól), és az elegyet addig melegítjük, míg a szilárd részek fel nem oldódnak. A lúgos oldatról az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot acetonnal többször ledörzsöljük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,66 g (hozam: 86%) 5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dionnátrium-sót kapunk, op. : 243-245 °C. b) lépés 3-(4-Bróm-butil)-5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dion 12,84 g (0,059 mól) 1,4-dibróm-bután 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához lassan hozzáadjuk 3,83 g (0,019 mól) 5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dion-nátrium-só 180 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatlan részeket kiszűrjük és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot csökkentett nyomáson desztillálva 4,96 g (hozam: 85%) 3-(4-bróm-butil)-5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-diont kapunk, fp. : 122-126 °C/52 Pa. c) lépés 3-{4-[4-(3-Klór-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-1 -tia-3- azaspiro[4,4]nonán-2,4-dion-dihidrogénklorid 1,62 g (0,005 mól) 3-(4-bróm-butil)-5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dion, 1,04 g (0,005 mól) l-(3- klór-fenil)-piperazin, 0,8 g (0,006 mól) káliumkarbonát, 0,09 g (0,0006 mól) kálium-jodid és 50 ml acetonitril elegyét 16 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, az oldatlan részeket kiszűrjük és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon maradékként 2,35 g bázist kapunk, amelyet acetonitrüben mint oldószerben alakítunk sósavas sóvá. Ily módon 1,29 g (hozam: 46%) 3-{4-[4-(3-klórfenil)-piperazin-1 -il]-butU}-1 -tia-3-azaspiro[4,4]-2,4- dion-dihidrogénkloridot kapunk, op.: 166,5-171 °C. Analízis C21H2gClN302S • 2HCI-re: Számított: C: 50,97; H: 6,11; N: 8,49%; Talált: C: 51,32; H: 6,18; N: 8,58%. 2. példa 2-{4-[4-(2,4-Dioxo-l~tia-3~azospiro[ 4,4 ]-nonán-3-il)-butilj-piperazin-1 -il}-piridin-3-karbonitrilhidrogénklorid [(la), Z = 3-ciano-2-piridinil] a) lépés l-(3-Ciano-piridin-2-il)-piperazín 13,86 g (0,1 mól) 2-klór-3-ciano-piridin, 43,25 g (0,5 mól) piperazin és etanol elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk vízben, és az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot dietil-éterrel kiráz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
