191505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro tiazolidinil-piperazin-származékok előállítására
1 191 505 2 Időtartam (perc) mg/kg 5 >500 A vegyület 15 30 70,5 82,7 60 79,6 5 > 100 B vegyület 15 30 46,2 38,0 60 47,0 Clozapine11 60 7,9 5 200 Thioridazine HClb 15 30 52,5 19,9 60 13,8 5 27,4 Diazepam” 15 30 14,5 12,3 60 23,0 5 39,4 Diazepambd 15 30 12,5 15,0 60 19,8e a) nem koplaltatott hímpatkány b) nem koplaltatott hímpatkány c) 2 vizsgálat átlaga d) eltérő törzs: koplaltatott ED,„ = 52 mg/kg (60 perc) A jelen találmány szerinti vegyületek pszichotróp hatását és specifikus voltát úgy is kimutathatjuk, hogy a tudomány mai állása szerinti, a központi idegrendszer receptoraihoz való kötődést kimutató, ín vitro módszereket alkalmazunk. Bizonyos vegyületekről (amelyeket általában ligandumoknak nevezünk) kimutatták, hogy elsődlegesen kötődnek az agyszövetnek a pszichotróp hatásért és a mellékhatásokért felelős részén található, specifikus, nagy affinitású (kötőerejű) helyeihez. Ha valamely vegyület egy radioaktív izotóppal jelzett ligandumnak az ilyen specifikus, nagy affinitású helyéhez való kötődését gátolja, akkor ezt úgy tekintjük, hogy az adott vegyület befolyásolja a központi idegrendszernek a szóbanforgó funkcióját, vagy mellékhatásokat okozhat in vivo. Ezt az elvet alkalmazzák az alábbiakban példaképpen megadott tesztekben. Receptor kötődési teszt Irodalom Búrt és munkatársai, Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Dopamin Science, 196, 326 (1977); Creese és munkatársai, Science, 192, 481 (1976). Yamamura és munkatársai, Proc. Kolinerg Natn. Acad. Sei., USA, 71, 1725 (1974) Crews és munkatársai, Science, 202, 322 (1978). Rosenblatt és munkatársai, Brain Res., 160, 186 Alfa-receptor (1979), U’Prichard és munkatársai, Science, 199, 197 (1978). U'Prichard és munkatársai, Molec Pharmacol., IS, 454 (1977) ,, . . , .. Peroutka és Snyder, Molec. Phar-Szerotonin 2-es típus maco,„ J6 68/(1979). A receptor kötődési vizsgálatok eredményeit az alábbiakban adjuk meg: Receptorkötö képesség IC50 nm koncentráció Dopamin” kolínergb a-receptorc szerotonind A vegyület 3374-175-B vegyület 75,4e 944 33,9e 241 Clozapine 569f 85,0* 44, lb-Thioridazine 67' 402,6* 77,7h-HCl Diazepam 1000--46 000 a) H3-spiperone (patkány corpus striatum) b) H3-guinuklidinil-benzilál (patkány hippocampus) c) H3-(2,6-dimetoxi-fenoxi-etil)-aminoetiT1,4-benzodíoxán (patkány cerebrális cortex) d) H3-spiperone (patkány cerebrális cortex) e) 3 mérés átlaga f) 43 mérés átlaga g) 4 mérés átlaga h) 2 mérés átlaga i) 12 mérés átlaga. A fentiekben említett teszteken mutatott farmakológiái hatásaik alapján a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek ígéretes antipszichotikus és/vagy anxiolitikus hatásuk van. A szelektív antipszichotikus hatás tekintetében különösen előnyös a 2-{4-[4-2,4-dioxo-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonán-3-il)-butil]-piperazin-l-il}-piridin-3- karbonitril, amely patkányokon gátolja az elhárító feltételes reflexet, és ugyanakkor szignifikáns mértékben kötődik a dopamin receptorhoz. Ami a mellékhatásokat illeti, ez a vegyület patkányokon nem vált ki szignifikáns mértékű katalepsziát, ami arra mutat, hogy viszonylag kis mértékben okoz extrapiramidális reakciókat (nem-akaratlagos mozgásokat), és ugyancsak patkányokon megszünteti az előzőleg féntiazinokkal kiváltott katalepsziát. Ez utóbbi hatás azt jelenti, hogy a 2-{4-[4-(2,4-dioxo- 1 -tia-3-azaspiro[4,4]nonán-3-i!)-butil]-piperazin-1 - ilï-piridin-3-karbonitrilt hatékonyan alkalmazhatjuk az extrapiramidális tünetek kezelésére, és elvileg hatékony lehet a tardív diszkinézia (mozgási zavar) kezelésében is. Amint ezt a fentiekben említettük, a jelen találmány szerinti vegyületek pszichotróp hatásokat mutatnak, és ezáltal különösen alkalmasak arra, hogy neuroleptíkus vagy anxiolitikus szerekként alkalmazzuk őket. Valamely emlősnek a pszichotikus vagy szorongásos állapotának enyhítésére valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sója körülbelül 0,01 mg/testsúlykilogramm, és körülbelül 40 mg/testsúlykilogramm közötti, hatékony mennyiségét adjuk be. E vegyületeket beadhatjuk orálisan (szájon át), rektálisan (a végbélen át) és parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), vagyis intramuszkulárisan (az izomba adva), intravénásán (a vénába adva) vagy szubkután (a bőr alá adva). Általában azt tapasztalhatjuk, hogy ha valamely, a jelen találmány szerinti vegyületet orálisan, vagyis az előnyös adagolási módon adunk be, akkor az adott mértékű hatás kiváltásához nagyobb mennyiségű hatóanyag szükséges, mint ha ugyanezt a hatóanyagot parenterálisan visszük be a szervezetbe. A klinikai gyakorlatnak megfelelően előnyösen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
