191505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro tiazolidinil-piperazin-származékok előállítására
191 505 zisokat, ilyenek például a tercier aminok, az alkálifémek és alkáli-földfémek karbonátjai, hidrogénkarbonátjai és hidridjei, különösen előnyösen nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot használunk. A „semleges oldószer” olyan protikus vagy aprotikus oldószert vagy hígítószert jelent, amely nem vesz részt számottevő mértékben a reakcióban. Ebben a tekintetben különösen előnyös oldószer az acetonitril, amelyben a reakciót az oldószer forrpontján kényelmesen elvégezhetjük. Körülbelül 2-24 órás reakcióidő alatt a jelen találmány szerinti vegyületeket kielégítő hozammal kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos oldószerekből; mint például acetonitrilből, izopropanolból, etanolból és más, hasonlókból átkristályosítva, vagy pedig más, ismert módszerekkel tisztíthatjuk. Ilyen további, alkalmas módszer például a szilikagéllel töltött oszlopon való kromatografálás, amelyhez eluensként kloroform és valamely alkanol, mint például metanol vagy etanol elegyeit használjuk. A kiindulási (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismert vegyületek és a kereskedelemben beszerezhetők, részben pedig a szokásos, ismert szintetikus eljárásokkal előállíthatok. így például a (II) általános képletű spirotiazolidin-2,4-dion-3-ilbutil-halogenid előállításához szükséges 5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dion előállítását E. R. H. Jones és munkatársai (lásd idézett mű) leírták. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (III) általános képletű piperazin-származékokat a szokásos, ismert szintetikus módszerekkel állíthatjuk elő. Ilyen módszerekkel korábban is előállítottak hasonló típusú vegyületeket. C. B. Pollard és munkatársai [J. Org. Chem., 24, 764-767 (1959); Plazzo és munkatársai [3 381 009. számú amerikai szabadalmi leírás] és Wu és munkatársai [3 717 634. számú amerikai szabadalmi leírás] leírják az ilyen vegyületek előállítására alkalmazható módszereket, a szabadalmi leírásokra itt utalunk. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái hatással rendelkeznek, nevezetesen pszichotróp hatást mutatnak. Nem-toxikus dózisokban szelektíven hatnak a központi idegrendszerre, és ezáltal neuroleptikus, más szóval antipszichotikus (nyugtató) és/vagy anxiolitikus (szorongásoldó) szerekként alkalmazhatók. Ez azt jelenti, hogy bizonyos szokásos ín vivo és in vitro farmakológiái tesztrendszerekben meghatározott válaszreakciókat váltanak ki. Ismeretes, hogy az ezen tesztrendszerekben megfigyelhető válaszreakciók jó összefüggést mutatnak az ilyen hatóanyagoknak az emberen megfigyelhető, a szorongást és az akut (heveny) és krónikus (idült) pszichózis tüneteit enyhítő hatásaival. Az alábbiakban szemléltetésképpen megadjuk néhány olyan szokásos in vivo tesztrendszer irodalmi forrásait, amely tesztrendszerek segítségével egy adott pszichotróp hatású szert a megfelelő osztályba sorolhatjuk, megkülönböztethetjük a nem specifikus CNS-depresszáns hatású anyagoktól, és meghatározhatjuk esetleges mellékhatásait. Viselkedési teszt Irodalom 10 15 20 Az elhárító feltételes reflex (conditioned avoidance response, CAR) gátlása Katalepszia Egerek verekedési tesztje Rotarod (forgórudas teszt) Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu és munkatársai, J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969). Costall és munkatársai, Psychopharmacologia, 24, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48. 565-599 (1953). Tedeschi és munkatársai, J. Pharmacol. Expt. Therap., 125, 28 (1959). Kinnard és munkatársai, J. Pharmacol. Expt. Therap., 121, 354 (1957). A CAR gátlás vizsgálatánál a vizsgált anyagokat orálisan adagoltuk. Az alábbi találmány szerinti hatóanyagokat vizsgáltuk ; CAR hatás (koplaltatott hímpatkányok) Időtar- ED JS mg/kg mi"6sités 25 A vegyület (1. példa vegyülete) 30-60 58,7 hatékony B vegyület (2. példa vegyülete 15-45 25,6 hatékony 30-60 60-90 38,2 34,9 hatékony hatékony 30 15-45 27,3 hatékony Clozapine 30-60 24,1 hatékony 60-90 34,9 hatékony 30-60 200 határeset Thioridazine HCl 60-90 200 határeset 35 90-120 126,2 határeset Diazepam 30-60 130,1 hatékony 40 45 50 55 60 A katalepszia vizsgálatnál a vegyületeket orálisan adagoltuk hímpatkányoknak. Katalepszia Katalepszia előidézés Trifluoperazine által indukált katalepszia megfordítása A vegyüld nem vizsgáltuk nema B vegyüld nemb igen' Clozapine nem'1 nem* Thioridazine HCl igen'Diazepam nem'1 nemr a) Koplaltatott patkány: 5, 10 és 20 mg/kg-nál inaktív b) koplaltatott patkány: inaktív 10 és 40 mg/kg-nál, kétséges, 160 mg/kg-nál (10-ből 3 állaton katalepszia figyelhető meg) c) koplaltatott patkány ED,*: 9,2 mg/kg 3 órával a B vegyidet adagolása után (adagolás 2,5 órával a trifluoperazine adagolása után) d) nem koplaltatott patkány: inaktív 10, 20, 100 és 200 mg/kgnál e) koplaltatott patkány: EDJ0: 45,2 mg/kg f) koplaltatott patkány: inaktív, 2,5, 5, 10 és 40 mg/kg-nál. Egerek verekedési tesztjében az ED50-értékeket orális adagolásnál határoztuk meg, nem koplaltatott hímegereken. A ROTOROD vizsgálatban a vegyületeket orálisan adagoltuk. 3
