191496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-guanidino-4-tiazolil-tiazol-származékok előállítására
1 191 496 2 savaddíciós sói a következők, de nem korlátozódnak ezekre: hidroklorid, szulfát, biszulfát, mezilát, nitrát, foszfát, acetát, laktát, maleát, fumarát, citrát, tartarát, szukcinát és glukonát. Előnyös só a hidroklorid és a dihidroklorid. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben szabad bázis alakjában állíthatók elő savaddíciós sóikból, egy megfelelő bázissal való kezeléssel, amelyet a szabad bázis egy megfelelő szerves oldószerrel való extrahálása követ. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik szekréciót gátló és hisztamin-H2-antagonista hatásúak, ennek megfelelően a vékonybél és gyomorfekély, valamint hiperaciditás kezelésére alkalmasak. A „gyomor hiperaciditásának kezelése” kifejezést abban az értelemben alkalmazzuk, hogy az magában foglalja a gyomorfekélyek és minden más olyan megbetegedés kezelését, amelyet a gyomorsav-kiválasztás okoz vagy súlyosbít. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása különböző hagyományos gyógyszerforma, orális és parenterális készítmények segítségével történhet. A vegyületek előnyösen szájon át vihetők be. Ezeket a vegyületeket általában szájon át, 0,1-20 mg/testsúly kilogramm/nap, előnyösen 0,2-2,5 mg/kg/nap dózisban adagoljuk a betegeknek. Ha a parenterális alkalmazás előnyös, úgy ezeket a vegyületeket 0,1-1,0 mg/testsúly kilogramm napi dózisban adagolhatjuk a betegeknek. Az adagolás azonban szükséges esetben változtatható, a kezelendő egyén állapotától és az alkalmazott konkrét vegyület tulajdonságaitól függően. A vegyület önmagában vagy a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal keverve vihető be és alkalmazhatunk egyszeres vagy többszörös dózist. Megfelelő segédanyagoknak tekihthetők a közömbös hígítószerek vagy töltőanyagok, a steril vizes oldatok és a különböző szerves oldószerek. A gyógyszerkészítmények, amelyeket úgy állítunk elő, hogy az új (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal keverjük öszsze, különböző adagolási formában, így tabletta, por, kapszula, pasztilla vagy szirup alakjában. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben további komponenseket, például ízanyagokat, kötőanyagokat vagy vivőanyagokat tartalmazhatnak, így orális bevitel céljából a tabletták különböző vivőanyagokat, például nátrium-citrátot, valamint különböző szétesést elősegítő szereket, például alginsavat, keményítőt és komplex szilikátokat tartalmazhatnak, kötőanyagokkal, például poli(vinilpirrolidon)-nal, szacharózzal, zselatinnal vagy arabmézgával együtt. Tablettázási célokra ezenkívül gyakran hasznosan alkalmazhatók a lubrikánsok, így magnézium-sztearát, nátrium-laurilszulfát vagy talkum. Hasonló típusú szilárd keverékek töltőanyagként is alkalmazhatók lágy- és keményzselatin kapszulákban. Ebben az esetben előnyös a laktóz, a tejcukor és a nagymolekulájú poli(etilénglikol)-ok. Orális alkalmazás céljából szuszpenziók vagy elixírek előállításához a hatóanyagokat különböző édesítő vagy színező anyagokkal, ízanyagokkal vagy festékekkel és kívánt esetben emulgeáló vagy szuszpendáló szerekkel, hígítókkal, így vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek elegyei vei keverjük. A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek orálisan előnyösen egység-adagokban alkalmazhatók, azaz egyszeri, fizikailag elkülönült dózisegységként, amely a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazza a gyógyszertechnológiában ismert vivőanyaggal vagy hígítószerrel együtt. Ilyen egység-dózis például a tabletta vagy kapszula, amely 5-1000 mg mennyiségű hatóanyagot, (1) általános képletű vegyületet tartalmaz, amely a dózisegység összsúlyának 10—90%-át teszi ki. Az (I) általános képletű vegyületek parenterális alkalmazásához steril vizes oldatait használhatjuk, amelyek például propilén-glikol, nátrium-klorid, dextróz- vagy nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot tartalmazhatnak. Ezekhez az oldatokhoz szükség esetén megfelelő puffert kell adni és az oldatot izotóniássá kell tenni, megfelelő mennyiségű nátriüm-klorid vagy glükóz adagolásával. A parenterális készítményekhez a megfelelő steril oldatok előállítása a szakember számára jól ismert. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek gvomornedv-kiválasztást gátló szer és hisztamin-H.-antagonista hatása standard farmakológiái vizsgálatokkal határozható meg, a következő módon : (1) a hisztamin azon hatásának gátlására irányuló képesség mérése, amelyet egy antihisztamin, így a mepiramin nem blokkol, és (2) a gyomorsav-kiválasztás gátlására irányuló képesség mérése olyan Heidenhain bulldogok gyomrának felhasználásával, amelyeket előzetesen - a gycmorsav-kiválasztás fokozására - pentagastrinnel kezeltünk. A találmányt a következő példákkal illusztráljuk. A hőmérsékleteket egyöntetűen Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 1,4-Dibróm~2,2-dietoxi-3-butanon 40 g (0,164 mól) l,4-dibróm-2,3-butándion, 60 ml (0,36 M) ortohangyasav-trietilészter és 2 ml tömény kénsav elegyét szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd 600 ml kloroformmal hígítjuk az elegyet és egymás után 100 ml vízzel, 0,5 n sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és olajat kapunk. Az olajat 300 ml hexánnal felvesszük és szűrjük az oldhatatlan anyagok eltávolítására. A hexános szűrletet szárazjég/aceton fürdőben lehűtjük és a keletkezett csapadékot szűrjük, majd szárítjuk. 44 g (84%) l,4-dibróm-2,2-dietoxi-3-butanont kapunk fehér kristályos szilárd anyagként; op.: 40-41,5°; NMR (CDCI3) (delta): 4,50 (s, 2H); 3,^3,2 (m, 6H); 1 22 (t, 6H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
