191496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-guanidino-4-tiazolil-tiazol-származékok előállítására
1 191 49Í 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képlett! 2-guanidino-4-tiazolil-tiazol-származékok előállítására. Ezek az új vegyületek gyomorsav-kiválasztást gátló és hisztamin-H2-antagonista hatásúak és ennek megfelelően a gyomor- és vékonybélfekély, valamint hiperaciditás megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A krónikus gyomor- és vékonybélfekély elterjedt betegség, amelynek kezelésére többféle módszer ismeretes : a diéta, a gyógyszeres kezelés és a sebészet, a beteg állapotának súlyosságától függően. A gyomor- és vékonybélfekély, valamint a hiperaciditás kezelésére különösen értékes terápiás szerek a hisztamin-H2-antagonisták, amelyek a H2-receptorban blokkolják a fiziológiailag aktív hisztamin hatását és ezáltal gátolják a gyomorsav-kiválasztást. A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 2-guanidino-4-tiazolil-tiazoI-származékok előállítására, amelyek hisztamin-H2-antagonisták és a gyomornedv-kiválasztást gátló szerek, ezért értékesek a gyomor- és vékonybélfekélyek és más olyan betegségek kezelésében, amelyeket a gyomor hiperaciditása vált ki vagy súlyosbít. A találmány szerinti új eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek képletében R jelentése hidrogénatom, aminocsoport, —NHRj vagy —NHCOR, általános képletű csoport, ahol Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R" jelentése halogénatom, vagy sóját valamely RC(S)NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R jelentése a fentiekben megadott és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatva gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóvá alakítunk át, illetve egy kapott sóból a bázist felszabadítjuk. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, aminocsoport, metilaminocsoport vagy acetilamino-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik a gyomornedvszekréciót gátló gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók, ha az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét a gyógyszertechnológiában ismert segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Előnyösek a fentiekben ismertetett (I) általános képletű vegyületek, főleg azok, amelyek képletében R jelentése aminocsoport. Az (I) általános képletű vegyületek a gyomor hiparaciditásának kezelésére használhatók a hiperacid állatokban oly módon, hogy az állatnak egy (Ij általános képletű vegyület vagy gyógyászatban alkalmazható sója gyomornedv-kiválasztást gátló hatásos mennyiségét adagoljuk be. Az ilyen kezelések esetében jelentősek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeket a fentiekben előnyös vegyületekként leírtunk. A találmány szerinti eljárással az új (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő új (II) általános képletű köztitermékből állítjuk elő, ahol R" jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, különösen előnyös a brómatom. Azokat a (II) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében R'jelentése hidrogénatom az 1,4 dihalogén-bután-2,3-dionból, előnyösen az l,4-dibróm-bután-2,3- dionból állítjuk elő trialkil-ortoformiát feleslegével reagáltatva, előnyösen ortohangyasav-trietilészterrel, katalitikus mennyiségű erős sav, így tömény kénsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében, 0 °C és 55 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15 °C és 25 “C között. A keletkezett 1,4-dihalogén-2,2-dialkoxi-3-butanont N-amidino-tiokarbamiddal reagáltatjuk szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban vagy éterben, 0 °C és 55 'C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C és 50 °C között, 2-guanidino-4-(2-halogén-1,1 -dialkoxi-etil)-tiazol keletkezik. Ez utóbbi vegyületet hidrogén-halogenid-oldatban, előnyösen hidrogén-bromid-oldatban hevítjük 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 *C és 30 °C között és ekkor a 2-halogén-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-etanont kapjuk, a (II) általános képletű köztiterméket, amelynek képletében R' jelentése hidrogénatom és R" jelentése halogénatom, előnyösen brómatom. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R' jelentése metilcsoport, R' jelentése a fentiekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy 1-halogénpentán-2,3-diont reagáltatunk N-amidino-tiokarbamiddal, a fentiekben leírtak szerint és az l-(2-guanidino-4-tiazolil)-propanont kapjuk, amelyet egy halogén vizes hidrogén-halogenid-oldatával, előnyösen bróm vizes hidrogén-bromid-oldatával reagáltatva kapjuk meg a (II) általános képletű köztiterméket, amelynek képletében R' jelentése metilcsoport és R' jelentése halogénatom, előnyösen brómatom. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hbgy egy (II) általános képletű 2-halogén-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-alkanont egy megfelelő RC(S)NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R jelentése a fentiekben megadott. Ha a (II) általános képletű 2-halogén-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-etanont tiokarbamiddal reagáltatjuk, akkor olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R jelentése aminocsoport, ha viszont egy N-szubsztituált-tiokarbamiddal reagáltatjuk, akkor a kapott (I) általános képletű vegyületben R jelentése —NHR, általános képletű csoport. A (II) általános képletű 2-halogén-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-alkanont az RC(S)NH2 általános képletű vegyülettel 0 °C és 30 °C közötti, előnyösen 20 °C és 30 *C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, inert oldószerben, így, dimetil-formamidban vagy más poláros oldószerben. Az (I) általános képletű új vegyületek gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóinak előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. A sók előállíthatok oly módon, hogy a szabad bázis vizes oldatához vagy megfelelő szerves oldószeres oldatához egy megfelelő szerves vagy szervetlen savat adunk. A szilárd sót ezután kicsapással vagy az oldószer eltávolításával nyerhetjük ki. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek gyógyászatban alkalmazható 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
