191494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidindion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 494 2 de metakrilnitril helyett 2-terc-butil-akrilnitrilt alkalmazunk ekvivalens mennyiségben. b) Ciklizálási reakció Az előzőek szerint kapott vegyületből kiindulva a 3 példa b) lépése szerint dolgozunk. A nyers reakcióterméket alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk (25 g alumínium-oxid/g termék), eluálószerként etil-acetát/pentán 15/85 térf/ térf elegyét alkalmazzuk. Először az első diasztereomert kapjuk : 5(e)-tercbutil-3(e)-(2-diizopropil-amino-etil)-3(a)-(2-piridil)-2,6-piperidindion (SR 41 494 számú vegyület), tömege 8,7 g, op. 101-102 °C (hexán). Ezután a két izomer elegyét (2,7 g), majd a második tiszta diasztereomert izoláljuk : 5(e)-terc-butil-3(e)-(2-diizopropil-amino-etil)-3(e)-(2-piridil)-2,6-piperidindion (SR 41 584 számú vegyület), tömege 5,1 g, op. 102-103 "C (hexán). 5. példa 4,4-Dimetil-3-( 2-diizopropil-amino-etil) -3- ( 2-piridil)-2,6-piperidindion (SR 41 694 számú vegyület előállítása (I) általános képletű vegyület, R = izopropilcsoport, n = 2, Rt = R2 = metilcsoport, R, = R, = = R5 = H. a) 2-(2-Diizopropil-amino-etil)-3,3-dimetil-2-(2- piridil)-pentán-dinitril előállítása 4,7 g nátrium-amid és 400 ml folyékony ammónia elegyét lehűtjük -40 °C hőmérsékletre, majd hozzáadjuk 24,5 g 4-diizopropil-amino-2-(2-piridil)-bután-nitril (1 példa a) lépés) 30 ml vízmentes éterben készített oldatát miközben a hőmérsékletet - 40 ®C és - 33 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd hozzáadjuk 9 g 3,3-dimetil-akrilnitril 40 ml éterben készített oldatát ugyancsak az előbb megadott hőmérsékleten. A hőmérsékletet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felemelkedni (mintegy 5 óra). A kapott reakcióelegyhez 200 ml étert adunk, majd vizet csepegtetünk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel visszaextraháljuk. Az éteres extraktumokat összegyűjtjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát/pentán 2,5/100 térf/térf elegyét alkalmazzuk. A reagálatlan terméket eltávolítjuk az oszlop tetején, így 12,5 g terméket kapunk, amelyet közvetlenül ciklizálunk. b) SR 41 694 számú vegyület előállítása A ciklizálást a 3 példa b) lépésénél leírtak szerint kénsavval folytatjuk le. A kívánt terméket színtelen kristályok formájában kapjuk, op. 105-106 "C (ciklohexán/hexán elegy) 6. példa 4-( 2-Diizopropil-amino-etil )-4-( 2-piridil )-l,3- dekahidroizokinolindion (SR 42 420 számú vegyület) előállítása (I) általános képletű vegyület, R = izopropilcsoport, n = 2, R, = R4 = H, R2 + R3 = —(CH2)4— a) 2-(2-Ciano-ciklohexil)-4-diizopropil-amino-2- (2-piridil)-butironitril előállítása 36,75 g 4-diizopropil-amino-2-(2-piridil)-butironitril (1 példa a) lépés) 300 ml tetrahidrofuránban készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 71,7 g Triton B-t, majd 15,9 g 1-ciklohexénkarbonitrilt 100 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten (mintegy 20 °C) keverjük, majd az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben és háromszor éterrel extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot aluminium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként pentán/etil-acetát 80/20 térf/térf elegyét alkalmazzuk. 20 g terméket kapunk, amelyet közvetlenül használunk fel a ciklizálási reakcióban. b) SR 41 420 számú vegyület előállítása 20 g előzőek szerint kapott termék és 200 ml tömény kénsav (d '= 1,83) elegyét 1 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után jégre öntjük, majd 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal megsavanyítjuk, miközben olyan mértékben hűtjük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a 30 °C-t he haladja meg. A kapott reakcióelegyet háromszor etilacetáttal extraháljuk és a szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk és a viszszamaradó anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként pentán/etil-acetát 90/10 térf/térf elegyét alkalmazzuk. így a kívánt terméket (4,3 g) kapjuk, op. 159-160 °C (izopropiléter). 7. példa 3- (2-Diizopropil-amino-etil) -5,5-dimetil-3~ ( 2-piridil)-2,6-piperidindion-dihidroklorid (SR 41 298 számú vegyület) előállítása (I) általános képletű,vegyület, R = izopropilcsoport, n = 2, Rj = R2 = H, R3 = R4 = metilcsoport, Rj = H. a) Etil-4-ciano-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-buten-3- pát előállítása Vízleválasztóval rendelkező lombikba beviszünk 12,8 g 2-piridil-acetonitrilt, 22 g etil-2-formil-2- metil-propionátot, 500 ml benzolt, 1 ml ecetsavat és 0,2 ml piperidint. A reakcióelegyet addig forraljuk visszafolyatás közben míg további víz már nem válik le (mintegy 69 óra). Lehűlés után a szerves oldatot nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk. A kapott terméket közvetlenül használjuk fel a következő lépésben. b) Etil-4-ciano-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-butirát előállítása Az előzőek szerint kapott terméket feloldjuk 600 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
