191494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidindion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 494 2 tot. Ezt követően a réakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 5,2 g metakrilnitril 35 ml tetrahidrofuránban készített oldatát és a kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük vizben és éterben. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel visszaextraháljuk. Az éteres extraktumokat összegyűjtjük, vizzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk. Narancssárga folyadékot kapunk (22,7 g), amit közvetlenül használunk fel a következő lépésben. c) SR 40 976 számú vegyület előállítása 22,7 g előzőek szerint kapott dinitril, 136 ml sósav-oldat (d = 1,19) és 136 ml ecetsav elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük kis mennyiségű vízben. Az így kapott anyaghoz telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és a reakcióelegyet háromszor extraháljuk kloroformmal. A szerves extraktumokat összegyűjtjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk. így 16 g nyers terméket kapunk, amely a két diasztereoizomer elegye. Ezeket aluminium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát/pentán 30%o70 térf/térf elegyét alkalmazunk. Elsőként az egyik tiszta diasztereoizomert kapjuk (5,35 g). A termék NMR-spektruma alapján ebben a diasztereoizomerben az 5-helyzetű metilcsoport és a 3-helyzetű (2-diizopropil-amino-etil)-csoport ekvatoriális, míg a 2-piridil-csoport axiális irányú. A dihidrokloridsó előállítása Az előzőek szerint kapott tiszta diasztereoizomer 5,02 g-ját feloldjuk 50 ml absz. etanolban, majd hozzáadunk 50 ml absz. etanolban oldott 3,07 g sósav-oldatot (d = 1,19). Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük acetonban. A dihidrokloridsó színtelen kristályok formájában kristályosodik, ezeket szárítjuk és kis mennyiségű acetonnal mossuk. 6,26 g terméket kapunk, op. 157-160 “C. A dihidrokloridsó 1 molekula vízzel kristályosodik. 2. példa 3-( 2-Diizopropil-amino-etil) -3- ( 2-piridil)-2,6~ piperidindion (SR 41 299 számú vegyület) előállítása (I) általános képletű vegyület, R = izopropilcsoport, n = 2, R, = R2 = R3 = R4 = Rj = H. a) 2-Diizopropil-amino-2-(2-piridil)-pentándinitril előállítása Az 1 példa a) lépése szerinti vegyületet az 1 példa b) lépésénél leírtak szerint reagáltatjuk, de metakrilnitril helyett akrilnitrilt használunk. b) SR 41 299 számú vegyület előállítása 11,6 g előzőek szerint kapott vegyületet és 110 g polifoszforsavat 1,5 órán át 115 °C hőmérsékleten melegítünk. Lehűlés után a reakcióelegyet feloldjuk vízben és kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot aluminium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/ pentán először 50/50 térf/térf elegyét, majd 75/25 térf/térf elegyét alkalmazzuk. így olajat kapunk, amely lassan kristályosodik. Izopropil-éterből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk (5,25 g), op. 96-97 °C. 3. példa 5(e) -Izopropil-3 (e)-( 2-diizopropil-amino-etil) -3(a)-(2~piridil) -2,6-piperidindion (SR 41411 számú vegyület) előállítása (I) általános képletű vegyület, R = izopropilcsoport, n = 2, Rj = R2 = R4 = H, R3 = ekvatoriális izopropilcsoport, R5 = H. a) 2-(2-Diizopropil-amino-etil)-4-izopropil-2-(2- piridil)-pentán-dinitril előállítása Az 1 példa a) lépése szerinti vegyületet az 1 példa b) lépésénél leírtak szerint reagáltatjuk, de metakrilnitril helyett ekvivalens mennyiségű 2-izopropilakrilnitrilt használunk. b) SR 41 411 számú vegyület előállítása 17 g előzőek szerint előállított dinitrilt feloldunk 100 ml tömény kénsavban (d = 1,83), majd a kapott oldatot 1 órán át 100-110 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet jégre öntjük és az így kapott oldatot 40%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk és a szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot aluminium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/pentán 20/80 térf/térf elegyét alkalmazzuk. Először 5,3 g tiszta diasztereoizomert, majd 3,3 g, a két diasztereoizomerből álló elegyet kapunk. A tiszta diasztereoizomert izopropil-éterből átkristályosítjuk, op. 123-125 °C. A 3. példában leírtak szerint dolgozunk, de akrilnitril helyett az a) lépésben a következőkben megadott nitril-származékokat alkalmazzuk és így a megadott vegyületeket állítjuk elő :- 2-izobutil-akrilnitrillel 5(e)-izobutil-3(e)-(2-diizopropil-amino-etil)-3(a)-(2-piridil)-2,6-piperidindiont (SR 41 463 számú vegyület), op. 112-114 °C (hexán), - 2-etil-akrilnitrillel 5(e)-etil-3(e)-(2-diizopropil-amino-etil)-3(a)-(2- piridil)-2,6-piperidindiont (SR 41 575 számú vegyület), op. 107-109 °C. 4. példa 5-terc-Butil-3- ( 2-diizopropil-amino-etil) -3- ( 2-piridil) -2,6-piperidindion előállítása a) 2-(2-Diizopropil-amino-etil)-4-terc-butil-2-(2- piridil)-pentán-dinitril előállítása Az 1 példa b) lépésénél leírtak szerint dolgozunk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
