191494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidindion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 494 2 A kapott (9) általános képletű dinitrilt - a képletben Rj, R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - ezután egy (II) általános képletű halogén-származékkal - a képletben R és Hal jelentése a már megadott - szubsztituáljuk és így egy (10) általános képletű dinitrilt - a képletben R, n, Rb R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - kapunk. A reakciót nátrium bevitelére alkalmas vegyület, például nátrium-hidrid jelenlétében folytatjuk le inert oldószerben, például dimetil-formamidban. A kapott (10) általános képletű dinitrilt - a képletben R, n, R„ R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - ezután tömény szervetlen savval, például kénsavval ciklizáljuk 80-120 °C hőmérsékleten, így R5 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó végterméket kapunk. D) eljárás Az eljárást a d) reakcióvázlat szemlélteti. Egy (8) általános képletű nitrilt - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - l-klór-2-brómetánnal szubsztituáljuk, így egy (11) általános képletű klórozott nitrilt - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - kapunk. A helyettesítési reakciót előnyösen lítium-dietil-amid (dietil-amin és butillítium reakciójával in situ állítjuk elő) jelenlétében szobahőmérsékleten folytatjuk le inert oldószerben, például éterben vagy tetrahidrofuránban. A (11) általános képletű cianid-származék - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - és tetraetil-ammónium-cianid reakciójával egy (12) általános képletű dinitrilt - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - kapunk. A reakciót 40-60 °C hőmérsékleten folytatjuk le olyan oldószerben, amely mindkét reakciópartnert oldja, például acetonitrilben. A kapott (12) általános képletű dinitrilt - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - egy bróm-piridinnel egy (13) általános képletű dinitrillé - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - szubsztituálunk. A reakciót lítium-diizopropilamid jelenlétében oldószerben, például tetrahidrofuránban folytatjuk le - 10 °C és -20 “C közötti hőmérsékleten. A kapott (13) általános képletű dinitrilt - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - ezután egy (II) általános képletű halogénszármazékkal - a képletben R, n, és Hal jelentése a már megadott - szubsztituáljuk. A reakciókörülmények azonosak a C) eljárásnál a (10) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, Rl5 R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - átalakítására megadott reakciókörülményekkel. A C) eljárásnál a (10) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, Rj, R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - további átalakításának megfelelően hidrolízissel az R„ R2 és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R, n, R3 és R4 jelentése a már megadott - kapjuk. Az Rj helyén egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R, n, R1; R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - az Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből állítjuk elő alkilezéssel, például úgy, hogy az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - a képletben R, n, Rls R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - nátrium-hidriddel végzett átalakítása során kapott nátrium-származékot alkil-halogeniddel reagáltatjuk oldószerben, például dimetil-formamidban. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, Rj, R,, R3, R4 és Rj jelentése a már megadott - sóit ismert sóképzési eljárásokkal állítjuk elő. Ha az R, és R2 illetve az R3 és R4 szubsztituensek különbözőek, az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, R1; R2, R3 R4 és Rs jelentése a már megadott - diasztereoizomerek formájában lehetnek jelen. Az A) és B) eljárással a diasztereoizomerek elegyét kapjuk, ezeket ismert módon, különösen kromatográfiásan választhatjuk szét. A diasztereoizomerek szerkezetét magmágneses rezonanciával vizsgáltuk és így határoztuk meg az izomerek térbeli szerkezetét. A következő példákban a találmány szerinti vegyületek előállítását mutatjuk be. A példákban a kromatografálás utáni feldolgozást a következők szerint végezzük. A kromatografálás után a terméket általában az oldószer lepárlásával nyerjük ki. Ha a termék olaj, akkor sóvá alakítjuk és a sót átkristályositjuk. A szilárd termékek esetén a kapott vegyületet a kromatografálás oldószerének lepárlása után átkristályosítjuk. Az átkristályosítás oldószerét az olvadáspont-értékeknél adjuk meg. A példákban a diasztereoizomerek jelölésére az IUPAC - Section E-t (1974-es nómenklatúra), különösen az E-5.3 szabályt alkalmaztuk. 1. példa 5(e) -Metil-3 (e)-( 2-diizopropil-amino~etil)-3(a)-(2-piridil)-2,6-piperidindion-dihidroklorid (SR 40 976) számú vegyület) előállítása (I) általános képletű vegyület, R = izopropilcsoport, n = 2, R, = R2 = R4 = H, R3 = ekvatoriális metilcsoport, Rs = H. a) 4-Diizopropil-amino-2-(2-piridil)-bután-nitril előállítása 80 g 2-piridil-acetonitrilt, 8,8 g l-klór-2-diizopropil-amino-etánt és 2,7 g benzil-trietil-ammónium-kloridot összekeverünk. A reakcióelegy hőmérsékletének 35 °C alatt való tartása közben kis részletekben beadagolunk 350 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott reakcióelegyet 5 órán át 35 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot desztilláljuk, ekkor sárga folyadékot kapunk (94 g), fp. (80 Pa = 132-134 •c. b) 2-(2-Diizopropil-amino-etil)-4-metil-2-(2-piridi!)-pentán-dinitril előállítása. A fentiek szerint kapott nitrilből 17,3 g-ot feloldunk 70 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 3,2 ml 40%-os, metanolban készített benzil-trimetil-ammónium-hidroxid-olda-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
