191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
-11 . 191 478 . 12 trihalogeniddel, vagy foszfor - trihalogeniddel, vagy - foszfor - pentahalogeniddel képzett reakciótermékét alkalmazzuk, akkor előnyösen úgy járunk el, hogy legalább 1,0 mól, még előnyösebben 1,0—10,0 mól nuklepfil vegyületet, 1,0 —6,0 mól (XXV) általános képletű vegyiiletet és 1,0-6,0 mól foszforil - trihalogenidet, vagy foszfor - trihalogenidet, vagy 1/3 —2,0} mól foszfor - pentahalogenidet használunk a (III) képletű vegyület 1 mól mennyiségére számítva. A reakció végrehajtásához bármely szeves oldószer felhasználható, amely a reakcióval szemben közöm-1 bős. Alkalmazhatók e célra például amidok, amilyen a formamid, dimetil - formamid és dimetil - acetamid; halogénezett szénhidrogének, például etil - klorid, izobutil - klorid, diklór - metán, kkloroform, 1,2 - diklór - etán, szén - tetraklorid, 1,1,1 - triklór - etán, 1,1,2 - triklór - etán, 1,1,2,2 - tetraklór - etán, fluor - benzol és diklór - benzol ; éterek, például dimetil - éter, dietil - éter, tetrahidrofurán és dioxán; karbonsavak, például jégecet, propionsav; észterek, például metil - acetát, etil - acetát, izobutil - acetát, metil - propionát, etilén - karbonát; nitrilek, például acetonitril, propionitril, benzonitril ; nitrovegyületek, például nitro - metán, nilro - etán ; ketonok, például accton és metil - etil- keton; szénhidrogének, például benzol, toluol és mezitilén; továbbá ezek keverékei. Különösen kedvező eredményeket érhetünk el, ha a reakciót olyan szerves oldószerben végezzük, mint a diklór - metán, acetonitril, formamid, formamid és acetonitril elegye, diklór - metán és tetrahidrofurán elegye vagy diklór- metán és acetonitril elegye. Ha egy (XXV) általános képletű vegyületnek foszforil - trihalogeniddel, vagy foszfor - trihalogeniddel, vagy foszfor - pentahalogeniddel képzett reakcióterméket alkalmazzuk, akkor e reakcióelegy önmagában is alkalmazható szeves oldószerként. Bármelyik kiinduló anyag kémiai jellegétől függően, és/vagy a szerves oldószertől való függésben, előnyös lehet valamilyen bázis hozzáadása a reakciókeverékhez. E bázis hozzáadását végezhetjük megfelelő módon akkor, amidőn a kiinduló anyagokat a szerves oldószerrel összekeverjük. Általában e bázist keverjük a szerves oldószerrel, majd a (11) általános képletű vegyülette! vagy a nukleofil vegyülettel együttesen. Általában úgy járunk el előnyösen, ha 0—5 mól bázist használunk 1 mól (II) általános képletü vegyületre számítva. Bázisként alkalmazhatunk bármely olyan bázist, amely képes a reakció meggyorsítására, vagy a reakcióból származó sav közömbösítésére, vagy bármelyik kiinduló anyag oldására; e bázisnak a reakcióval szemben közömbösnek kell lennie. E célra előnyösen használhatók például 1-6 szénatomos alkil - aminok, amilyen a trietil - amin, tri(n - butil) - amin, di(n - butil) - amin és diizobutil- amin ; továbbá 3-8 szénatomos cikloalkil - aminok, például diciklohexil - amin; gyűrűs szerkezetű aminok, például piridin vagy lutidin A reakció hőmérséklete és időtartama váltakozó lehet a (II) általános képletű vegyület, a gyűrűs foszforvegyület - vagy „reakciótermék” -, a nukleofil vegyület, a szerves oldószer és/vagy bázis természetétől és mennyiségétől függően. Egyes esetekben a reakció pillanatszerűen megy végbe — 60 °C hőmérsékleten is, általában azonban a reakció enyhe feltételek mellett, azaz - 80 *C és 50 "C közötti hőmérsékleten, néhány másodperctől tíz-húsz óráig terjedő időtartammal megy végbe. Igen előnyösen járunk el akkor, ha a reakciót - 40 °C és 40 °C között hajtjuk végre, 5-120 perces időtartammal. Jóllehet általános szabály, hogy magasabb reakcióhőmérsékleten rövidebb idő alatt megy végbe a reakció, mégis előnyös a reakció kivitelezése alacsony hőmérsékleten, többek között mcllékrcakciók vagy másodlagos reakciók elkerülése céljából. Az így kapott (I) általános képletű cefem - karbonsav - származékot elkülöníthetjük és tisztíthatjuk önmagában ismert eljárásokkal, amilyenek például az oldószeres exlrakció, a pH beállítása, fázisátvitel, kisózás, kristályosítás, átkristályosítás és kromatográfia. Ha R1 különleges típusú acilcsoport, akkor lehetséges az (I) általános képletű vegyület elkülönítés nélkül való átalakítása a megfelelő 7 - amino - cefem - származékká [azaz olyan (I) képletű vegyületté, amelyben R’ jelentése hidrogénatom], mely hasznos köztitermék baktériumellenes hatású anyagok előállításához. Ilyen esetben a 7-helyzetű acilcsoportot ismert módszerre! lehasítjuk, úgy, hogy a reakciókeverékhez dimetil - anilint, trimetil - szilil - kloridot, foszfor - pentakloridot, metanolt és vizet adunk, ebben a sorrendben. Ha az (I) általános képletű termék szabad formában van jelen, akkor szokásos módon átalakítható valamilyen sójává. Az (I) általános képletü termék a sóformákat is magában foglalja. Az (I) általános képletű vegyületek e sóformájának sóképző alkatrésze ugyanolyan típusú vegyület lehet, mint amit a (II) általános képletű kiinduló anyag esetében ezzel kapcsolatban megemlítettünk. A sóforma lehet tehát a (11) általános képletű vegyület savcsoportjának valamilyen sója alkálifémekkel, így például lítiummal, nátriummal vagy káliummal ; vagy alkáliföldfémekkel, például magnéziummal vagy kalciummal; továbbá aminokkal, amilyenek például a di(n - butil)- amin, diciklohexil - amin, diizobutil - amin, di(terc- butil) - amin, trietil - amin, piridin, 2,6 - lutidin és tributil • amin. A sóforma lehet továbbá a (II) általános képletű vegyület bázisos csoportjának valamilyen sója szervetlen savakkal, például sósavval vagy kénsavval; szerves savakkal, amilyen példáiul az oxálsav, hangyasav, triklór - ecetsav és trifluor - ecetsav; szerves szulfonsavakkal, így például metán-, toluol-, naftalin- és kámforszulfonsavval; szerves foszfor- és foszfonsavakkal, így például metil-, dimetil-, és difenii-foszforsavval, továbbá fenil - foszfonsavval. Egyes így kapott (I) általános képletű termékek önmagukban is alkalmazható baktériumellenes hatóanyagok, mások pedig kiinduló anyagokként alkalmazhatók még hatásosabb baktériumellenes vegyületek előállításához. így például az az (I) általános képletű cefem- karbonsav - származék, melynek képletében R1 jelentése 5 - ftálimido - 5 - karboxi - valeril - csoport, átalakítható a 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - acetamido] - vagy 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il)- 2 - metoxi - irrtino - acetamido] - származékká úgy, hogy az (I) képletű vegyület 7-helyzetében levő acilcsoportot ismert módon lehasítjuk, és az így kapott anyagot 2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - ecetsavval vagy 2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - metoxi - imino - ecetsavval vagy az utóbbinak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk. Ebből azután a továbbiakban antibiotikus hatású anyagok készíthetők, így például a 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - acetamido] - 3 - [I - (2 - dimetil - umino - etil) - IH- tetrazol - 5 - il] - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav és a 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - metoxi -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
