191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
imino - acetamido] - 3 - (1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav. 13 . 191 Néhány (XV) általános képié fű katalizátor [ ( 1,3,2-dioxafoszfol) -származék] előállítására Az alábbiakban leírjuk a (XXVI) általános képletű 1,3,2 - dioxafoszfol - származék előállítását - a képletben a (17) képletű szerkezeti egység adott esetben helyettesített benzolgyűrűt jelent; és R jelentése adott esetben helyettesilett aril-, alkoxivagy aralkil - oxi - csoport. A (XXVI) képletű vegyületek például felhasználhatók közömbös katalizátorokként cefalosporin típusú antibiotikumok előállítása során, melyek fontos és értékes hatóanyagok baktériumok okozta betegségek kezelésében; e vegyületek továbbá felhasználhatók olyan vegyületek előállítása során, melyek köztitermékek cefem - karbonsav - származékok penicillinvegyületekből gyűrübővitéssel való előállítása során (közzétett, nem vizsgált 4091/1975 számú japán szabadalmi bejelentés); felhasználhatók továbbá olyan cefem - karbonsav - származékok előállítása során, melyek 3-helyzetében kapcsolódó metilcsoport nuklcolil csoporttal van helyettesítve: ez utóbbi vegyületek fontos antibiotikumok vagy ezek köztitermékei. Alkalmazásuk során a dezacetil - cefalosporint C-t (DCPC) - mely fermentációs úton készíthető - vagy cefalosporin C-t — mely szintén fermentációval kapható — vagy ezek valamely olyan származékát, melynek 3-hclyzelébcn ~CH2OH csoport van, a fentiekben meghatározott nukleofil reagenssel hozzuk kölcsönhatásba. Számos vizsgálatot végeztek a (XXVI) általános képletű 1,3,2 - dioxafoszfolszármazékok előállítása céljából. Ilyen ismert módszereket mutat például az A reakcióvázlat: Az (I) módszer szerint a lépések sorrendje: ©-»©■-♦© {L. Anschütz; Liebigs Ann., 454, 109 (1927)]; A (2) módszer szerint a lépések sorrendje: fT- A. Khwaja és munkatársai: J. Chem. Soc. (C), (1970) 2092] ; A (3) módszer szerint a lépések sorrendje: (aXcf)b [H. Gross és munkatársai: Chem. Bér.,96, 1387 (1963); 50 606 számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás]. Az A reakcióvázlatban R' jelentése valamely alkohol maradéka. Az (I) módszer azért hátrányos, mert a kiinduló anyagként alkalmazott foszfor-pentaklorid szublimál, ezért nehezen kezelhető, továbbá alacsony a hozam, és a reakció során metü-klorid képződik, mely korrodáló és veszélyes anyag. A (2) módszer hátránya abban áll, hogy a lépések száma több, alacsony a hozam és a ©és © köztitermékek desztillálója során nagy mennyiségű anyag marad vissza, mely szilárdulásra hajlamos, és ezért nehezen kezelhető. A (3) módszer az alacsony hozam miatt szinten hátrányos. Ezenfelül mindhárom fenti módszer esetében a ©, © és © közti termékek higroszkóposak, és nedvesség felvétele után bomlanak, ezért nehezen kezelhetők. Mindezen okok következtében a fenti módszerek nem előnyösek a (XXVI) képletű vegyületek ipari méretű előállítására. Ezért már hosszú idő óta szükségesse vált egy előnyösebb eljárás kidolgozása a (XXVI) képletű vegyületek előállítására. Különböző vizsgálatokat végeztünk a (XXVI) képletü anyagok készítése céljából, és meglepő módon úgy találtuk, hogy e vegyületek ipari alkalmazás szempontjából nagyon előnyös módon, jó hozamokkal, egy lépésben, rövid reakcióidővel állíthatók elő úgy, hogy egy (XXVII) általános képletű vegyületet- e képletben a (17) képletű szerkezeti egység adott esetben helyettesített benzolgyürüt jelent - egy (XXVIII) általános képletű vegyülettel - e képletben X jelentése halogénatom, R jelentése pedig a fentiekben meghatározott — körülbelül 30 ”C-t meg nem haladó hőmérsékleten bázis jelenlétében rcagáltatunk. A (XXVI) képletű vegyületeket tehát úgy hozzuk létre, hogy egy (XXVII) képletű vegyületet reagáltatunk egy (XXVIII) képletű vegyülettel legfeljebb 30 °C hőmérsékleten, bázis jelenlétében. A fenti képletekben a (17) szerkezeti egység adott esetben helyettesített benzolgyürüt jelent. E benzolgyűrűnek 1 — 4 olyan helyettesítője lehet, melyek a reakciókörülményekkel szemben közömbösek, s mindegyikük lehet: 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkilcsoport (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil- és n-butilcsoport); 1 —4 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi - karbonil - csoport (például metoxi - karbonil -, etoxi - karbonil - csoport); halogénatom (klór-, bróm-, jód- és fluoratom); és hidroxilcsoport. A (XXVII) képletű vegyületek jellemző példái a pirokatechin, homopirokatechin, pirogallol, metil - 3,4 - dihidroxi - benzoát, 2 - hidroxi - 4 - propionil - fenol, 4 - klór - pirokatechin, 4 - metoxi- pirokatechin és az 1,2 - dihidroxi - naftalin. Előnyös például a pirokatechin alkalmazása. A fenti (XXVIII) képletben X jelentése halogénatom, például fluor-, klór- vagy brómatom. Különösen jó eredményeket érhetünk el akkor, ha X jélentése klóratom. Az R csoport jelentése fenil-, adott esetben halogénatommal helyettesített 1 —6 szénatomos alkoxi- vagy adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenoxiesoport. R jellemző és előnyös jelentése például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, n - hexil - oxi - csoport. Ha R jelentése például rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi- vagy etoxiesoport, akkor különösen jó eredmények érhetők el. A (XXVI) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XXVII) képletű vegyületet reagáltatunk egy (XXVIII) képletű vegyülettel, legfeljebb 30 °C hőmérsékleten, bázis jelenlétében. A (XXVII) képletű vegyületet vagy szabad formájában, vagy valamely fentebb említett bázissal alkotott sója alakjában visszük reakcióba. E módszer megvalósítása során a bázis lehet többek között egy tercier amin, például trimetii-amín, trietil-amin, tri(n- butil) - amin, N - metil - piperidin, ciklohexil - dimetil - amin és N - metil - morfolin; vagy egy dialkil-amin, például di(n - butil) - amin, diizobutilnmin és diciklohcxil-amin; vagy egy aromás amin, például piridin, lutidin és y-kollidin; vagy más típusú szerves amin. Bázisként alkalmazhatunk továbbá alkálifémeket, például lítiumot, nátriumot és káliumot; számításba jönnek továbbá az alkáliföldfémek, például a kalcium és magnézium; kvaterner ammóniumvegyületek, például tetraetil-ammónium- és tetrabutil - ammonium - hidroxid és más szervetlen bázisok. 14 1478 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
